翻译：文欣编辑：孙雁鸣
摘要
侵袭性肺曲霉菌病(IPA)是一种众所周知的疾病，通常发病于免疫功能严重受损的患者。最近，在流感患者中，也有IPA的报道。在本文中，我们要介绍一例在科威特首次出现的流感后感染肺曲霉菌病的病例，这可以提高人们对这种未被发现的具有威胁的联合感染的认识。
引言
曲霉病是免疫功能严重受损患者中侵袭性真菌感染的主要原因，通常会导致相当高的发病率和死亡率。造血干细胞移植和恶性血液病患者是侵袭性肺曲霉菌病(IPA)的典型易感人群。其他宿主，如重症监护病房(ICU)中的危重病人也面临曲霉的风险。最近，需要重症监护的严重流感患者越来越多地合并了肺曲霉菌病。虽然这些病例具有高死亡率，但人们对这种联合感染缺乏认识，这些联合感染的威胁似乎被低估了。在这份报告中，我们想要介绍一位既往体健的年轻人，他感染了流感相关性肺曲霉菌病(IAA)。尽管诊断明确，并开始使用伏立康唑，但他最终还是死亡了。
病例
男性，42岁，孟加拉人，既往体健，于5月因肺炎(第0天)入院。感染很快合并成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，需要高级别呼吸机支持。第二天(第1天)，医院接受静脉-静脉体外膜氧合(VV-ECMO)。胸片显示存在片状影和胸腔积液。胸部CT扫描显示双侧肺实变，支气管充气征与肺炎实变一致，双侧少量胸腔积液。鼻咽拭子经PCR检测显示H1N1甲型流感病*呈阳性。患者最初使用环丙沙星mgBID(第0-1天)，然后改为奥司他韦mgBID联合美罗培南2gQ8H(第1天)。此外，患者最初给予甲强龙40mg，随后改为70mgQD。从第4天开始，患者的呼吸参数开始下调，但仍在接受机械通气。然而，6天后(第10天)，他开始出现缺氧症状，呼吸参数再次上调。相应地，进行CT扫描和支气管镜检查，并收集支气管肺泡灌洗（BAL）标本送检（图1）。经验性给予万单位的多粘菌素首剂，然后是每8小时万单位，两天后加用了万古霉素1gBid。尽管应用广谱抗菌药和ECMO最大化支持，患者仍无好转。BAL培养出不动杆菌，PCR仍为甲型流感阳性。第18天，从BAL中培养出烟曲霉菌(AspergillusFumigatus)。一份初步报告被发送给病*学家后，他开始使用伏立康唑(负荷剂量mgbid)，然后mgbid(第18天)。BAL或血GM试验没有检测。在支气管肺泡灌洗液(BAL)或血清中进行。复查胸片显示双侧气胸，因此置入了胸腔引流管。四天后(第22天)，他的病情部分好转，并脱离了机械通气。然而，患者在两天后(第24天)再发缺氧，并重新插管接呼吸机。22日行胸部CT扫描，发现双侧气胸且肺实变加重。
患者存在严重血小板减少和凝血障碍，支气管镜检查发现双肺气道粘膜充血，可见血性分泌物。患者出现白细胞减少[白细胞1.6×/L，中性粒细胞1.47×/L，血红蛋白：7.3g/L，血小板：26×/L]。之后，他的病情进一步恶化，出现低血压，尽管给予强心药物，但仍很快就去世了。该真菌分离物被送往真菌学实验室进一步检测，Etest药敏结果显示：两性霉素B为0.μg/mL，伏立康唑为0.19μg/mL。
讨论
在这份报告中，我们已经证实，曲霉病会使流感肺炎复杂化，并导致不良结局。值得注意的是，这是科威特报告的第一例病例，提示表明这种疾病可能被忽视了。
众所周知，流感患者可以继发细菌感染，如肺炎链球菌和金*色葡萄球菌。近年来，曲霉(Aspergillus)已被认为是流感患者潜在的继发性病原体。在Vanderbeke等人最近发表的一篇关于流感相关性肺曲霉菌病(IAA)的综述文章中，对IAA的流行病学进行了充分研究。截至年6月，共发现例。大多数病例报告来自欧洲，其次是北美。令人惊讶的是，没有来自印度、南美或中东的病例报告。这表明，这种疾病要么被低估了，要么被限制在特定的地理区域。
事实上，许多临床医生没有意识到这种联合感染(IAA)，特别是在没有侵袭性肺曲霉病的典型危险因素下可能会漏诊。即使曲霉菌是在ICU患者的呼吸道中培养出来的，这种真菌生长也可以被认为是定植而不是感染。
Blot等人提出了一种很好的临床算法来诊断ICU环境中的侵袭性肺曲霉菌病。该算法有助于区分呼吸道曲霉菌定植和假定的侵袭性肺曲霉感染。当这个算法应用到我们的病例中时，所有的标准都被满足，将其归类为假定的侵袭性肺曲霉菌病。我们患者符合的标准包括：BAL培养到生长的烟曲霉菌，体征和症状相符，医学影像学异常，糖皮质激素治疗。
此外，我们的患者还有侵袭性真菌感染的额外危险因素，即ECMO。这种先进的治疗方式于年在科威特推出，是一种挽救程序，为急性严重呼吸衰竭的病人提供呼吸支持。ECMO治疗的患者通常是其他ICU患者中病情最严重的，甚至更容易受到感染，因为ECMO本身似乎削弱了他们的免疫防御。在一项使用体外生命支持组织登记处数据的回顾性队列研究中，ECMO支持和流感相关性肺曲霉菌病之间有很强的相关性。通过多变量分析表明，男性、流感和使用ECMO进行呼吸支持与曲霉菌感染风险增加显著相关。此外，与所有ECMO患者的总体存活率相比，曲霉菌感染患者的存活率在统计学上更低。
除了ECMO，患者在入院后不久就接受了激素治疗，这进一步使他更容易受到侵袭性曲霉菌感染。在一项关于ICU患者侵袭性真菌感染的前瞻性多中心研究中，曲霉菌感染发生率的中位数为6.31/，激素治疗是主要的宿主因素。
我们的病例分离出烟曲霉菌，对伏立康唑和两性霉素B敏感。此外，患者在整个病程中都接受了伏立康唑的治疗。但尽管如此，他最终还是死了。
不良的结局可以用两个事实来解释：第一，观察到IAA患者的高死亡率(~57%)。其次，没有对伏立康唑进行治疗性药物监测，因为它无法监测。众所周知，伏立康唑的血药浓度是不可预测的，因为会受药物相互作用和肝功能的影响。因此，治疗性药物监测应该作为一种常规进行。
结论
流感相关性肺曲霉菌病即使在免疫能力正常的个体中也可能导致不良结果。因此，应该考虑提高对这种威胁性联合感染的认识。在感染流感并正在恶化的患者中，应扩大有效和及时的诊断检查范围，包括曲霉病。
浙大杭州市一重症