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郭晓欢（清华大学）
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ILC2（Group2InnateLymphoidCells），又称为2型固有淋巴样细胞，是近年来新发现的一类组织驻留型固有免疫细胞。基于其定居的部位，存在高度组织异质性。ILC2的组织特异性特征及其在各组织微环境中的生理和病理意义尚未得到深入解析。
年1月24日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所沈蕾课题组在NatureImmunology在线发表了题为“Neuropilin-1mediateslungtissue-specificcontrolofILC2functionintype2immunity”的研究论文。该研究首次发现肺组织中TGFβ1诱导的Neuropilin-1（简称Nrp1）是ILC2的肺组织特异性标记。通过条件性敲除小鼠、细胞过继回输实验、高参数流式和转录组测序等技术，系统揭示了Nrp1通过调控IL-33受体ST2的表达水平调节肺ILC2的活化强度参与肺纤维化发生发展的作用和机制，为Nrp1作为临床治疗肺纤维化的新靶点提供了理论依据和研究基础。本项研究发现组织驻留型ILC2细胞具备组织特异性特征，为靶向特定组织内ILC2细胞，保留其他组织内ILC2细胞免受影响，从而实现疾病的精准治疗提供了新思路。
利用单细胞测序和高通量流式细胞技术，研究团队首先发现ILC2在肺、大小肠和胰腺各组织中存在显著异质性，其中肺ILC2特异性表达Nrp1。为了回答Nrp1在ILC2上的“前世今生”，何时出现、因何出现以及存在的意义等问题，研究团队首先通过时间动力学模型，过继回输和体外培养实验，发现ILC2是在小鼠出生后受肺组织微环境中TGFβ1信号诱导表达Nrp1。
为进一步研究肺ILC2表达Nrp1的意义，研究人员构建了ILC2特异性缺失Nrp1的小鼠，发现Nrp1通过接受病理性的TGFβ1信号上调IL-33受体ST2的表达进而促进ILC2活化并分泌2型细胞因子IL-5和IL-13，增强2型免疫反应，从而加速肺纤维化的进程（图1）。
图1.Nrp1促进ILC2功能进而加速肺纤维化的进程模式图
基于上述发现，研究人员使用靶向Nrp1的小分子抑制剂EG治疗小鼠肺纤维化，结果显示EG可通过抑制ILC2的功能，显著减少肺部胶原沉积和减缓肺纤维化的进程、降低肺纤维化的致死率。同样，人体研究也发现TGFβ1信号可以诱导人ILC2上的NRP1表达，肺纤维化病人ILC2上的NRP1表达水平显著升高，并且EG能够在体外实验中抑制人肺组织ILC2的激活，这些结果为开展以Nrp1为靶点治疗肺纤维化的临床转化研究奠定了基础。
上海市免疫学研究所博士生章晶晶和中国科学院上海营养与健康研究所博士后邱金馨为该研究论文的共同第一作者，通讯作者为上海市免疫学研究所沈蕾研究员、中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究员、医院何斌教授。本研究在上海市免疫学研究所苏冰所长、中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所（国家热带病研究中心）曹建平副所长、医院周文勇副主任医师、医院胡学飞副主任医师、复旦大学米文丽副教授鼎力协作下完成。清华大学郭晓欢研究员对该工作给予了大力帮助。
专家点评郭晓欢（清华大学）
天然淋巴样细胞（innatelymphoidcells）自从十多年前陆续被发现以来，研究人员陆续鉴定出ILC1、ILC2、ILC3等多个细胞亚群在各种生理病理过程中发挥重要作用。其中ILC2作为Th2细胞的天然镜像细胞，可以与其它免疫细胞、上皮细胞、神经细胞、脂肪细胞等机体多种细胞发生交互作用，不仅在抵抗寄生虫感染、过敏反应等传统的2型免疫应答中发挥重要，还参与多种代谢性疾病、肿瘤等多种疾病发生发展过程。研究发现ILC2可以在机体多种器官中定居，并在不同组织中存在基因表达和功能的异质性，但机体的各种组织微环境如何去调控这种异质性并不清楚。
过去几年，上海市免疫学研究所沈蕾课题组与中科院营养与健康所邱菊课题组等长期合作发现了ILC2的多个功能与调控机制。在最新的这项研究中，他们团队使用单细胞测序和高通量流式细胞技术，发现ILC2在不同组织中的确存在显著异质性，并在肺组织中发现一群特异性表达Nrp1的ILC2。进一步该团队通过体内和体外实验发现肺组织微环境中TGFβ1信号可以诱导ILC2表面Nrp1表达，而Nrp1信号可以通过上调IL-33受体ST2的表达进而促进ILC2活化，增强2型免疫反应，并加速肺纤维化的进程。靶向Nrp1的小分子抑制剂可显著抑制人和小鼠肺组织中ILC2的功能，并减缓小鼠模型中肺纤维化的进程、降低肺纤维化的致死率。
这项工作进一步解析了ILC2的组织特异性特征，尤其是对肺组织微环境如何影响ILC2以及Nrp1+ILC2如何进一步参与肺组织区域免疫进行了深入的机制探索。肺纤维化目前在临床上尚无特别有效的干预手段，本研究发现的ILC2在肺组织的特异表达分子Nrp1为治疗肺纤维化提供了潜在的治疗靶点，有望能够在将来的临床研究中取得重要突破，造福人类。
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