肺癌是癌症相关死亡的主要原因，据美国癌症协会统计，每年约有两百万人确诊肺癌。这其中大多数患者都有吸烟史，但有10%-25%的患者从未吸烟[1]。
尽管一些环境风险比如接触二手烟、空气污染或者有过肺部疾病，可以解释一部分无吸烟史肺癌患者的病因，但大部分无吸烟史肺癌患者的病因仍然未知。
近日，来自美国国家癌症研究所的研究人员在《自然·遗传学》，以封面论文的形式发表重要研究成果[2]。
他们分析了例无吸烟史肺癌患者（LCINS）的全基因组测序（WGS）数据，发现大部分患者的肿瘤是机体内自然发生的基因突变不断积累引起的，并且首次提出了无吸烟史肺癌患者的三种分子亚型。
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吸烟是国际公认的致肺癌最重要因素之一，吸烟者因患肺癌死亡的人数约为不吸烟者的10倍以上。
因此以往的肺癌临床研究对象大多是有吸烟史的患者，而事实上有相当一部分肺癌患者没有吸烟史，其中不吸烟的女性发病率更高，而且比吸烟者更早发病。这表明吸烟的肺癌患者和不吸烟的肺癌患者可能在致病机制上存在差异，在临床上应予以区分。
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本次的流行病学研究是Sherlock-Lung研究的一部分，研究人员获取了例未经治疗的无吸烟史肺癌患者（27.6%接触过二手烟，其余风险未知）的肿瘤组织和正常组织的WGS数据。从肿瘤类型来看，所有患者均患非小细胞肺癌，其中有例腺癌（最常见的肺癌类型），36例类癌（良性），7例其他类型的肿瘤。另外，97.4%的患者为欧洲裔。
初步的分析结果表明，与吸烟肺癌患者（数据来源于TCGA）相比，无吸烟史肺癌患者的肿瘤突变负荷（TMB）更低（约为吸烟者的1/7）[3]，为1.1Mut/Mb。而TMB与肿瘤的分期、组织学以及确诊时的年龄有关。此外，在RTK-Ras通路相关的基因中，EGFR突变率最高（30.6%）。
吸烟肺癌患者与不吸烟肺癌患者的TMB
接着，研究人员依据从WGS得到的体细胞拷贝数变异（SCNA）谱，将这些无吸烟史肺癌患者的肿瘤样本分成了3类，借用音乐术语命名为“piano(弱)”、“mezzo-forte(中)”、“forte(强)”。
这三种亚型的SCNA水平逐渐升高。piano型（49.6%）的SCNA水平最低；mezzo-forte型（30.2%）出现了部分染色体的结构性扩增，包括1q、5p、7p、7q以及只存在于mezzo-forte型的8q扩增；forte型（20.2%）的基因组则几乎是成倍扩增（变成了多倍体）。
SCNA会导致许多基因失活，其中比较重要的是HLA的失活，这会让癌细胞获得免疫逃避能力。
以往在40%的肺癌病例中都检测到的HLA纯合突变，在本研究中的突变率为5.2%，并且大都存在于mezzo-forte和forte型肿瘤中，因此大部分的无吸烟史肺癌患者的癌基因组特征与吸烟肺癌患者有区别[4]。
根据SCNA谱对无吸烟史肺癌患者肿瘤样本分类
随后，研究人员在跨亚型基因组特征分析中发现，三种亚型的肿瘤在TMB水平上也存在差异，piano、mezzo-forte、forte的TMB分别为0.7Mut/Mb、1.6Mut/Mb、1.4Mut/Mb。
其他的一些变异特征如结构变异（SV）、肿瘤组织和正常组织的端粒长度比（T/N:TLratio）、亚群的突变率在三种亚型之间也存在差异。在基因组稳定性上，piano型是最稳定的，mezzo-forte型和forte型的基因组不稳定性逐渐增加。
三种肿瘤亚型之间的基因组特征差异
而在一些已鉴定的驱动基因（例如TP53）突变率上，无吸烟史肺癌患者的三种肿瘤亚型（从强到弱为31.9%、18.6%、7.0%）与吸烟肺癌患者（53.4%）的肿瘤同样存在差异[5]。
为了弄清楚无吸烟史肺癌患者的致癌突变从何而来，研究者们梳理了这些肿瘤样本的突变特征。
研究人员发现例无吸烟史肺癌患者中，46%有着与活性氧损伤相关的突变特征，13%有着与核苷酸切除修复缺陷相关的突变特征，这表明大部分的无吸烟史肺癌患者的致癌突变来源于体内的自然生化过程。
以往对吸烟肺癌患者的研究没有发现与核苷酸切除修复缺陷相关的突变特征[6]。此外，值得一提的是，研究人员没有在无吸烟史肺癌患者肿瘤样本中发现与吸烟相关的突变特征，甚至在接触过二手烟的患者中也没有发现（不过，他们认为也有可能是因为样本量不足）。
无吸烟史肺癌患者的肿瘤突变特征
既然知道了病因，那么这些变异是怎么让肿瘤一步一步发展起来的呢？
研究人员利用肿瘤样本的变异数据重建了不同类型突变发生的顺序，在三种肿瘤亚型中，早期发生的一般是驱动基因如TP53、RBM10、KRAS、EGFR的突变，之后才发生拷贝数变异以及基因组成倍扩增等结构性变异。
这其中RBM10在此前的一项关于东亚人群无吸烟史肺癌患者的研究中也被发现是驱动基因，并且对RNA和蛋白质水平有负调控作用（可能参与RNA可变剪接）[7]。KRAS作为EGFR信号传导通路中重要的下游基因是肺癌中常见的驱动基因，它的突变会使得肿瘤无需EGFR信号便可快速生长。
三种肿瘤亚型的不同类型基因组突变发生顺序
接着研究人员做了一个有意思的分析，他们利用一些具有类时钟性质的变异（有着规律的发生顺序），推断了癌细胞最近的共同祖细胞的出现时间与出现临床诊断证据之间的时间差——肿瘤“潜伏期”。
他们发现“潜伏期”最长的是piano型（中位数9.1年），其次是mezzo-forte型（中位数0.28年），最短的是forte型（中位数0.08年），表明piano型肿瘤的生长速度较慢。同时，生存分析发现携带MDM2或者EGFR突变的患者生存期较短，然而携带TP53突变的患者生存期更短，但总体来看，piano型患者生存期更长。
三种肿瘤亚型的潜伏期
本研究的通讯作者Landi博士说道：“我们开始区分可能具有不同预防和治疗方法的（无吸烟史肺癌患者肿瘤）亚型，比如piano型生长缓慢，可以为临床医生提供及早发现它们的机会，尽管mezzo-forte型和forte型生长较快，但由于只有少数几个驱动突变，可以通过单次活检来诊断，并且能从靶向治疗中受益”。
NCI的癌症流行病学和遗传学部的主任StephenJ.Chanock则表示，这种对肿瘤基因组特征的侦探式研究，有望为多种癌症类型开辟新的研究途径。
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