卡瑞利珠单抗是由恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂，自年上市以来，凭借多项重磅研究的出色数据，卡瑞利珠单抗多次荣登国际学术舞台，受到中国临床肿瘤学会（CSCO）多个瘤种指南的重磅推荐，目前已经获批肝癌、肺癌、食管癌、淋巴瘤四大适应症，是目前获批适应症最多的国产PD-1抑制剂。
在肺癌领域，卡瑞利珠单抗获批的适应症为“卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗”。该获批基于一项卡瑞利珠单抗联合卡铂+培美曲塞用于晚期/转移性EGFR-/ALK-非鳞状NSCLC一线治疗的随机、开放、多中心III期临床关键研究——CameL研究结果。
近日，本医院程颖教授接受专访，解读CameL研究的出色结果与重要意义，阐述免疫治疗药物临床应用心得，分析免疫+模式的现状与趋势，并就我国肿瘤免疫治疗的机遇与挑战等问题发表了见解。本文整理访谈精粹，以飨读者。
程颖教授专访视频
“论坛报：卡瑞利珠单抗作为第一个国内自主研发获得了肺癌适应症的免疫检查点抑制剂，它的一线联合化疗适应症的注册研究CameL研究取得了较好的阳性结果，您如何看待这一研究结果给临床实践带来的影响？程颖教授：CameL研究是完全源自中国人群的一项III期随机对照临床研究，评估了自主研发PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合或不联合化疗一线治疗EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。研究共入组例患者，结果显示，联合治疗组和化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为11.3个月vs8.3个月（HR0.61,P=0.），在PD-L1阳性人群中，联合治疗组的中位PFS更是达到了15.2个月，较对照组延长了5个多月（对照组9.9个月，HR0.58,P=0.），两组患者的客观缓解率（ORR）分别为60%和39.1%，联合治疗组提高了20%。总生存期（OS）数据尚未成熟（未达到vs20.9个月），但目前已观察到联合治疗组的获益趋势（P=0.）。值得注意的是，对照组的OS也明显优于历史数据，这与疾病进展后交叉到卡瑞利珠单抗治疗有很大的相关性。在KEYNOTE研究中，帕博利珠单抗联合化疗的OS为22个月，对照组10.6个月，该数据是目前所有联合治疗方案中OS最高的，从CameL研究目前的数据来看，卡瑞利珠单抗联合化疗方案的OS不一定会弱于KEYNOTE的联合治疗的OS数据。除了较好的疗效外，卡瑞利珠单抗联合化疗的*副作用也是可耐受的。常见的治疗相关不良反应（AE）多与化疗相关，而免疫治疗相关AE发生率较低。
鉴于CameL研究较好的疗效和较低的*副作用，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（版）》已将卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类作为1A类证据、II级推荐方案，用于IV期无驱动基因、非鳞NSCLC的一线治疗。年6月19日，NMPA批准了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞NSCLC的适应症，使得卡瑞利珠单抗成为首个获批治疗肺癌并且纳入CSCO指南推荐的自主研发PD-1抑制剂，实现了国产免疫治疗药物在肺癌治疗中零的突破。卡瑞利珠单抗的获批将大大减轻国内患者对国外进口药物的依赖，对于降低患者的经济负担、推进我国肺癌的规范化治疗进程、精准化治疗落地都有重要的意义。
“论坛报：肿瘤免疫治疗在年正式成为与手术、放疗、化疗和靶向治疗“并驾齐驱”的一种主流的肿瘤治疗方案，在多种免疫治疗药物进入临床的情势下，临床医生应如何抉择？如何规范免疫治疗的临床应用？程颖教授：晚期NSCLC的免疫治疗药物选择要综合指南推荐意见、循证医学证据、我国药监局对适应症的判定以及药物的可及性等多方面因素进行考量。
对于无驱动基因突变的非鳞NSCLC一线治疗，目前获得NMPA批准适应症的包括刚刚获批的自主研发PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗和进口药物帕博利珠单抗。基于Camel研究结果，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂获批用于无驱动基因突变、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗，并且基于该结果，CSCO指南也将卡瑞利珠单抗列为II级推荐(1A类证据)。帕博利珠单抗获批的适应症为单药方案用于PD-L1≥1%的NSCLC以及联合培美曲塞、顺铂方案用于NSCLC的一线治疗，该药也同样获得CSCO指南的推荐。
对于鳞癌NSCLC患者的一线免疫治疗，本人曾于年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMOAsia）上口头汇报了KEYNOTE研究的中国亚组分析数据，基于该研究的全球及中国人群数据，NMPA批准了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的适应症，CSCO指南也将这一方案作为晚期肺鳞癌一线治疗的I级推荐，1A类证据。对于免疫单药治疗的指南推荐意见与非鳞癌推荐意见相同。
对于NSCLC二线及后线免疫治疗，目前在中国获批的只有纳武利尤单抗，CSCO指南中也将其作为I级推荐，1A类证据。帕博利珠单抗和阿替利珠单抗虽然获得FDA批准二线治疗NSCLC，但在中国尚没有获得二线治疗的适应症，因此在CSCO指南中作为II级推荐。
对于免疫治疗药物的规范化临床应用，需要注意的是，PD-1、PD-L1抑制剂均属于大分子药物，不同药物虽然针对的靶点相同，但在药物选择的抗原表位、与抗原的亲和力、IC50值、EC50值等方面都存在差异，因此跨适应症用药需要谨慎。
“论坛报:目前，肺癌领域已开展了多项免疫联合方向的探索，您认为未来“免疫+”的联合模式还将会有哪些突破？程颖教授：鉴于肿瘤和肿瘤微环境具有显著的异质性，“免疫+”已成为免疫治疗的主要发展趋势。
在免疫联合化疗方面，CameL研究以及KEYNOTE、研究、Impower研究结果均显示，无论PD-L1表达如何，无论是鳞癌还是非鳞癌，免疫联合化疗都有出色的疗效，免疫药物已经实现在一线治疗的全人群覆盖。所用人群无论PD-L1是否表达，免疫都是非常有效的，在PD-L1高表达的患者中，免疫联合化疗也比免疫单药具有更高的客观缓解率，因此对于PD-L1高表达的患者，免疫联合化疗也是优选的治疗方案。
在免疫联合抗血管生成治疗方面，免疫+化疗+抗血管生成药物在EGFR突变阴性及阳性人群中都已观察到疗效，对肝转移患者同样具有突出疗效。
在双免疫联合的探索中，“N+I”的联合策略已获得美国FDA的适应症批准。IO+IO+化疗的四药联合模式在肺癌一线治疗中也公布了良好数据。
此外，免疫联合放疗、免疫联合手术以及更令人期待的新靶点药物的联合策略也在探索当中，包括TIGIT抗体、IL-1β抑制剂、共抑制性受体以及癌症疫苗等等抗肿瘤免疫新药都在与PD-1/PD-L1抑制剂开展联合探索，未来将会有更多研究结果给临床带来更多选择。
免疫+前景广阔，探索未止，其面临的难题也值得人们