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奥希替尼打开中国肺癌靶向辅助治疗之门，听听leadingPI怎么说。
靶向药物的问世，为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了高效、低*的抗癌利刃。在晚期肺癌诊疗中取得成功后，近年来以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为代表的靶向药正积极在早中期可手术切除肺癌中进行探索。随着年ADAURA研究的惊艳数据公布，奥希替尼迅速斩获美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于国内外EGFR突变可手术NSCLC患者的辅助治疗，正式开启EGFR-TKI术后辅助治疗新时代。对此，“医学界”特邀ADAURA研究的主要研究者（leadingPI）医院吴一龙教授分享相关话题内容。
吴一龙教授精彩视频
辅助化疗仅让5%人群获益，数十年诊疗瓶颈亟需突破约30%-35%的NSCLC患者属于可手术切除，这些患者的治疗目的是达到临床治愈。不过，仅凭外科手术没有办法达到这个目标，IB-III期患者术后2年复发率高达50%以上，并影响后续的生存和预后，是临床上亟需得到解决的问题。
吴一龙教授指出，“自年始，我们进行了很多研究，探讨术后给予化疗是否能提高患者生存率。经过长达10余年的研究，在年，我们得出患者术后接受含铂双药辅助化疗可以提高整体生存获益，但遗憾的是，获益率只有5%。这意味着，有95%患者使用辅助化疗并没有带来生存延长。随后，针对获益人群筛选的系列研究继续开展，但最终以失败告终。”
虽然辅助化疗的生存获益非常有限，但国内外专家仍达成共识，将辅助化疗成为术后的标准治疗方案。随后，研究者开始了辅助靶向治疗的探索：
1.年，研究者首次发现靶向药物的治疗，自此相关的临床研究火热开展。
2.年，研究者发现靶向治疗与基因突变情况密切相关。同时，研究者开启术后靶向辅助治疗的探索。
3.年以前，EGFR-TKI术后辅助治疗研究都以失败告终（如经典的BR19研究），最大原因可能与未筛选出EGFR突变人群有关。
“从以上历史角度来看，我们需要改变临床治疗格局，寻找一批适合某种治疗方式的患者，来给予辅助治疗”，吴一龙教授提出。
ADAURA研究设计“别出心裁”，引领靶向辅助治疗新篇章在-年的探索研究中，研究者得出，在NSCLC人群中，只有EGFR突变晚期患者才能从EGFR-TKI治疗中获益。因此，辅助治疗的研究同样遵循该思路来开展。年开始，国内学者率先开启了一代EGFR-TKI辅助治疗可手术切除NSCLC的研究（ADJUVANT研究）。该研究结果提示，EGFR突变肺癌患者术后接受靶向药物治疗较化疗组可显著降低疾病复发或死亡风险。
年，三代EGFR-TKI奥希替尼在EGFR突变晚期NSCLC治疗中展现了亮眼的成绩，AURA3和FLAURA研究分别证实了奥希替尼一线及二线治疗的卓越疗效。随后，奥希替尼也进行了辅助治疗的探索，ADAURA研究正式启动。该III期研究的设计具有以下特点：
1.研究纳入可手术切除NSCLC患者，术后先接受辅助化疗（或不接受）后，再接受奥希替尼vs安慰剂治疗，这种“先化疗，后靶向”的治疗模式与既往辅助治疗研究（如ADJUVANT研究）的设计有明显不同。
2.其次，既往其他靶向辅助治疗研究主要纳入II-III期患者，而ADAURA研究纳入患者包括IB期，约占了研究中的三分之一，扩大了靶向辅助治疗的应用人群。
3.考虑到II-III期NSCLC患者术后的中位复发时间约为18个月，因此既往的靶向辅助治疗研究用药时间为2年。在纳入人群中包含IB期患者的情况下，ADAURA研究将2年延长至3年。
4.既往第一代EGFR-TKI的辅助治疗研究为单个国家内开展的研究，而ADAURA是全球性研究，纳入了来自国际多中心的患者，覆盖人群更多，代表性更强。
DFS优势足以改变临床实践，EGFR突变患者‘去化疗’辅助治疗时代或将到来ADAURA研究中，相比安慰剂组，奥希替尼辅助治疗在II-IIIB（T3N2，AJCC8）患者中显著延长了患者中位DFS（无病生存期，未达到vs.20.4个月），患者疾病复发或死亡风险相对下降83%（HR=0.17），达到主要研究终点。
ADAURA研究结果
对于主要研究终点选择DFS，而并非总生存期（OS），吴一龙教授指出，“毫无疑问，OS是全球专家一致认为的研究主要终点指标的金标准，但是辅助治疗研究整体历时较长，OS数据揭晓甚至可达10年之久，难以解决临床‘燃眉之急’，因此结合临床实践情况，DFS更适合作为主要终点指标的代替指标，OS作为次要研究终点。我个人认为，ADAURA研究的OS有可能为阳性，但是其实并不是特别重要。临床上，相比‘带瘤生存’，大部分患者更倾向于‘无瘤生活’，‘无瘤生活’指的就是DFS，因此DFS被接受的程度更好。”
在ADAURA研究取得压倒性胜利后，EGFR突变NSCLC患者术后能否做到“去化疗”成为全球专家热议的话题。吴一龙教授表示，“ADAURA研究可以跟ADJUVANT研究结果进行相互印证。ADAURA研究结果显示，无论患者是否接受辅助化疗，患者都能从奥希替尼治疗中得到显著性DFS获益。虽然两类人群均能获益，不过ADAURA研究并没有进行TKIvs化疗头对头比较；而ADJUVANT研究中进行了这种对比，结果显示EGFR-TKI辅助治疗优于化疗。结合这两项研究结果，得出EGFR突变患者术后辅助治疗无论是否接受化疗均可从TKI获益，对于术后是否‘去化疗’的问题，答案已经显而易见。”
靶向辅助用药周期有待探索，获益人群筛选是重要方向吴一龙教授认为，ADAURA研究并没有回答奥希替尼辅助治疗使用时间长短的问题。“3年、4年，甚至5年或更久，哪个是最佳服药时长，仍有待我们去探索。从乳腺癌领域的系列辅助研究中发现，从一开始的3年治疗时间，到5年、8年，研究者发现用药周期越长，获益越大。我认为，这种答案同样适用于肺癌患者。另外，我们或许可以使用现有的科学技术，通过检测患者微小残留病灶来筛选需要进一步做长期辅助治疗的患者，这是未来重要的研究发展方向。”
专家简介吴一龙教授肿瘤学教授，博士生导师IASLC杰出科学奖获得者-年临床医学领域全球高被引科学家年世界肺癌大会（WCLC）主席医院（GDPH）终身主任广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长广东省肺癌转化医学重点实验室主任吴阶平基金会肿瘤医学部会长中国医师协会精准医学专委会副主任委员广东省临床试验协会（GACT）会长中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇