2.抗体药物偶联物的作用机制
从纳米医学的角度来看，ADC作为自靶向纳米级载体工作（图1）。这些免疫结合物克服了传统合成纳米药物的局限性如缺乏对靶细胞的传递，细胞内化率低，清除率高。抗体-药物偶联物通过不同的机制发挥其抗癌活性，包括诱导细胞凋亡、抗体依赖性细胞*性（ADCC）和/或补体依赖性细胞*性（CDCC）（图2）。与靶抗原结合后，ADC在网格蛋白包被的内体中内化。ADCs发挥抗肿瘤作用的机制之一是诱导细胞凋亡。当肿瘤相关抗原是激酶受体或其他积极参与信号转导的分子时，这种特殊的机制就发生了抗人表皮生长因子受体2（HER2）单克隆抗体的病例。HER2的异常激活通过上调基因表达促进癌细胞增殖一些细胞内信号通路，如磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素的哺乳动物靶点（mTOR）和RAS/RAF/细胞外信号调节激酶（ERK），可被靶向HER2的ADC有效抑制。此外，临床前证据表明ADCs可能通过ADCC和CDCC发挥抗肿瘤活性。
3.抗体药物偶联物治疗非小细胞肺癌
非小细胞肺癌是胸部恶性肿瘤中最常见的肿瘤，在所有癌症中死亡率最高。最常见的NSCLC组织学变异包括腺癌（AC）和鳞状细胞癌（SqCC）。近年来，非小细胞肺癌的分子生物学研究已使我们能够鉴定出具有特异性基因突变的患者亚群，包括表皮生长因子受体（EGFR）激活突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排。非小细胞肺癌患者如果有这些可操作的基因改变，可以用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗，在生存率方面取得了前所未有的结果。类似地，在非小细胞肺癌细胞中过度表达的其他分子可以被目前正在研究的一些ADC靶向（表1）。
3.1靶向HER2的抗体药物偶联物
HER2是受体酪氨酸激酶（RTK）EGFR家族的成员，由位于染色体区域17q11.2-q12的erb-b2受体酪氨酸激酶2（ERBB2）基因编码。在配体-受体结合后，RTK可能与其他家族成员同二聚或异二聚，从而激活不同的下游分子途径。含有HER2的异二聚体可以介导一种有效的致癌信号，这是由于它们对各种配体的高亲和力和特异性以及它们与生长因子的缓慢分离。尽管在NSCLC中还没有批准的HER2定向治疗，但HER2作为NSCLC致癌驱动因子的生物学相关性促使了一些靶向药物的开发，包括两种ADC，即（T-DM1）和（DS-a）。3.1.1曲妥珠单抗-美坦新偶联物T-DM1
T-DM1是自批准用于治疗HER2阳性的晚期或转移性乳腺癌以来，第一个进入临床的ADC。在晚期乳腺癌的治疗中，安全性被认为是可控的。最常见的≥3级不良事件包括贫血（3.0%）、血小板减少（2.7%）和疲劳（2.5%）。这些不良事件在停药后是可逆的。在NSCLC临床前模型中，T-DM1显示出显著的促凋亡和抗增殖作用，根据HER2表达水平具有选择性。在最近的一项II期试验中，18名具有下一代测序（NGS）确定的HER2突变型肺ACs的患者在接受了包括HER2导向治疗在内的2种先前全身治疗的中位数后接受了T-DM1治疗。主要终点（ORR）达到44%的部分应答，中位应答持续时间（mDOR）为4个月。所有HER2突变亚型均有反应。mPFS为5个月，mOS为11个月。*性反应包括1级或2级输液反应、血小板减少、血清肝酶升高，仅1例3级贫血。没有患者因*性而需要减少剂量或停止治疗。在另一个队列中，6名HER2扩增的患者被纳入研究。ORR为50%（N=3），mPFS为6个月，mOS为12个月。鉴于这些结果，国家综合癌症网络指南（NCCN）目前认为T-DM1是HER2突变的一种治疗选择，而不是HER2过度表达的NSCLC。
3.1.2曲妥珠单抗deruxtecan（DS-a）
曲妥珠单抗deruxtecan（DS-a）由人源化抗HER2抗体、拓扑异构酶I抑制剂有效载荷、新型的连接链组成，药物与抗体比率（DAR）高达7~8。DS-a的药理学特性已经在不同的HER2阳性癌细胞和各种患者来源的异种移植（PDX）模型中进行了评估。这种ADC在不同的肿瘤模型（包括对T-DM1耐药的肿瘤模型）中显示出良好的安全性和有效的抗肿瘤活性，与HER2表达水平无关。在体外和异种移植模型中评估了DS-a的旁观者杀伤潜力。这种ADC可以杀死HER2阳性细胞和旁观者HER2阴性细胞，对远处的细胞没有任何影响。DS-a在HER2阳性NSCLC受试者中的第一阶段试验的初步安全性和活性数据是有希望的。根据这些初步数据，与非小细胞肺癌患者中HER2扩增（FISH评估）和过度表达（IHC评估）相比，HER2突变似乎是抗HER2治疗反应的更特异的预测性生物标记物。目前正在进行一项II期试验，评估DS-a对HER2过度表达或HER2突变的晚期NSCLC患者的疗效，这些患者因标准治疗复发或对标准治疗无效或无标准治疗[NCT]，有望阐明DS-a在治疗中的潜在地位。
3.2靶向Trop-2的抗体-药物偶联物
滋养层细胞表面抗原2是一种跨膜糖蛋白。它由位于染色体1p32区的肿瘤相关钙信号转导子2（TACSTD2）基因编码，是治疗实体瘤的新靶点。它充当钙信号传感器。在与胰岛素生长因子-1（IGF-1）等配体结合后，Trop-2促进细胞内钙的释放，并激活ERK/丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径，从而促进细胞存活。与其他癌基因不同，Trop-2过度表达与基因结构改变无关，而是转录因子复杂网络失调的结果，包括p63和叉头盒蛋白p3（FOXP3）失活。重要的是，最近对16项研究（包括2个NSCLC队列）的荟萃分析表明，肿瘤Trop-2过度表达与生存率降低和预后不良相关。这些数据表明靶向Trop-2在肺癌生物学中起着关键作用，可能是治疗NSCLC和小细胞肺癌（SCLC）的一种有前途的方法。
3.2.1Sacituzumabgovitecan(IMMU-)Sacituzumab-govitecan（IMMU-）是一种由人源化单抗hRS7和抗癌药物SN-38偶联而成的抗体药物偶联物。SN-38是抗癌药伊立替康（irinotecan）的活性代谢产物，通过将SN-38偶联至肿瘤靶向性抗体，递送SN-38至肿瘤，可能能够成倍增加药效，同时降低系统性*性。在人类癌症的各种动物模型中，IMMU-显著改善了生存率及肿瘤消退。IMMU-疗效与Trop-2表达水平之间没有关联。靶向Trop-2是包括肺癌在内的实体瘤治疗的一种有吸引力的治疗策略。然而，识别对IMMU-应答的生物标志物一直是一个挑战，患者的选择仍然需要优化。3.3靶向c-MET的抗体药物结合物
间充质上皮转化是一种由MET原癌基因编码的RTK，位于染色体7q21-31区，与肿瘤生物学密切相关。它在多种正常组织中表达，其配体是肝细胞生长因子（HGF）。配体结合诱导c-MET二聚化并激活MAPK、PI3K/AKT和Janus激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子（STAT）下游通路，促进细胞存活、增殖和侵袭。c-MET过度表达（IHC定义为H评分或2+/3+染色强度50%的肿瘤细胞）与低分化组织学相关，并在ADC选择性中发挥关键作用。鉴于MET在肺癌生物学中的关键作用，无论是作为原发癌的驱动因素还是作为获得性耐药的驱动因素（如EGFR-TKIs，ALK-TKIs），一些MET抑制剂正在积极研究中，包括TKIs和ADCs。在这里，我们讨论两个最近开发的MET定向adc，即telisotuzumabvedotin（ABBV-）和SHR-A。
3.3.1Telisotuzumabvedotin(ABBV-)Telisotuzumabvedotin（ABBV-）由靶向c-Met的抗体ABT-偶联*素MMAE而成，两者由缬氨酸-谷氨酸（VC）可裂解linker来连接。ABBV-的DAR值为3.1，可见为非定点偶联，这种ADC抑制NSCLC细胞系中的细胞增殖，并诱导c-MET过表达PDX模型中的肿瘤缩小。有趣的是，ABBV-在抗ABT-（裸抗c-MET单克隆抗体）的肿瘤异种移植中具有活性。ABBV-在预处理c-MET阳性NSCLC患者中的二期试验目前正在进行中[nct]。总的来说，在临床试验中，这种ADC未能显示出令人信服的NSCLC活性，可能是由于患者选择不当。事实上，目前缺乏一种临床上可重复选择的生物标志物来指导ABBV-。然而，正在进行的临床试验有望为ABBV-的疗效提供进一步的证据，并将有助于我们更好地确定ADC在NSCLC治疗中的作用。3.3.2SHR-ASHR-A是目前正在临床开发的第二种抗c-METADC。SHR-A由一种新的细胞*性微管抑制剂（SHR）组成，该抑制剂通过不可清除的连接物与抗c-MET人源化IgG2单克隆抗体结合，DAR为2。在临床前研究中，SHR-A显示出一种有效的抗肿瘤活性，与c-MET表达相关。这种ADC在c-MET过度表达的肝细胞癌PDX模型中对抗c-MET抗体不敏感也显示出有效性。这表明其抗肿瘤作用主要由细胞*性有效载荷介导，而不是通过抗体介导的信号通路抑制。研究SHR-A在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性的I期试验正在进行中，包括对标准治疗无效的NSCLC，而不是基于c-MET表达进行选择[NCT]，结果正在等待。3.4靶向PTK7的抗体-药物偶联物
蛋白酪氨酸激酶7（Proteintyrosinekinase7，又称结肠癌激酶-4，CCK4）是一种无催化活性的RTK样蛋白，首次在结肠癌中发现。它在规范和非规范Wnt、信号素/丛蛋白和血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）通路中充当开关协同受体，这些通路参与胚胎发生和成体组织内稳态期间的细胞通讯、平面细胞极性和迁移。根据受体环境的不同，PTK7的表达在某些肿瘤中被报道为上调，如结直肠癌、食管鳞癌和胃癌，或在其他肿瘤中下调，如肾细胞癌和黑色素瘤。PTK7先前在SqCC和AC中被报道下调，并与AC的更好预后相关。因此，它作为非小细胞肺癌的潜在治疗靶点越来越受到重视。本文讨论了新型抗PTK7模数转换器PF-的初步数据。
3.4.1PF-(PF-)PF-（PF-）由auristatin-组成，auristatin-是一种微管抑制剂，通过可切割的连接体连接到抗PTK7人源化单克隆抗体上。在临床前PDX肿瘤模型中，PF-通过复合作用机制诱导稳定的肿瘤消退：减少PTK7过度表达的肿瘤起始细胞，抑制血管生成和激活免疫系统。25例NSCLC患者经PF-治疗后，无论PTK7表达如何，ORR为16%，DCR为56%，mDOR为5.8个月，mPFS为2.9个月。值得注意的是，在这项研究中，PTK7中/高表达水平的肿瘤活性增加，这表明PTK7表达与PF-的临床疗效之间可能存在线性相关。然而，这些数据是高度初步的，值得在临床试验中进一步验证。3.5靶向ALCAM/CD的抗体-药物偶联物
活化白细胞粘附分子（CD）由位于染色体3q13.11区的CD基因编码。是一种1型跨膜糖蛋白，在神经元、成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞中表达。它介导同嗜性（CD-CD）和异嗜性（CD-CD6）细胞间粘附，并参与涉及神经元发育、造血、上皮形态发生和炎症反应的细胞迁移过程。它能激活金属蛋白酶，促进肿瘤增殖、侵袭和转移。它的过度表达与广泛的实体瘤（包括黑色素瘤、间皮瘤、结直肠癌、食管鳞癌和子宫内膜癌）的预后较差有关[-]。关于非小细胞肺癌的数据比较矛盾。事实上，一些研究报告CD表达与较小的肿瘤大小和无淋巴结转移显著相关，而另一些研究报告CD表达与生存期缩短显著相关。CX-是一种新型抗CD-ADC，正在临床开发中，用于治疗包括NSCLC在内的实体瘤。
3.5.1CX-CX-是一种新型ADC，具有独特的分子结构。它是一个“抗体-药物”基于抗CD人源化单克隆抗体与有效微管maytansinoid有效载荷（DM4）之间的结合。CX-在转移性或局部晚期实体瘤患者中的I/II期试验正在进行[NCT]，纳入标准包括表达CD的不同肿瘤类型（如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、头颈癌、胆管癌和NSCLC）。在这项试验中，并不是根据CD的表达选择患者，而是计划进行探索性分析，以评估CD表达与CX-活动之间可能的相关性。这项研究有望证明这种化合物的创新结构是否能在临床上提供高特异性和良好的安全性。3.6靶向NaPi2b的抗体药物偶联物
IIb型钠依赖性磷酸转运体是一种多程跨膜蛋白，负责上皮细胞中磷酸和钠的电致共转运，由染色体区域4p15.2的溶质载体家族34成员2（SLC34A2）基因编码，是癌症中一个有趣的治疗靶点。在肺组织中，NaPi2b参与肺泡II型细胞合成表面活性剂。NaPi2b在NSCLC、甲状腺乳头状癌和非粘液性卵巢癌中高表达.在NSCLC中，NaPi2b的高表达水平也被证明与AC组织学、EGFR突变的存在和更好的预后相关。包括ADC在内的NaPi2b靶向药物正在实体瘤的临床研究中。
3.6.1XMT-XMT-是由细胞*性微管抑制剂有效载荷MMAE组成的ADC，通过一个可切割连接物与人源化抗NaPi2b单克隆抗体结合，DAR高（12-15）。在内化后，MMAE被组织蛋白酶转化为一种活性强的非细胞渗透代谢物，它限制了其在靶细胞外的扩散，从而减少靶向系统*性。该ADC在临床前研究中显示出显著的抗肿瘤活性。目前正在进行XMT-在晚期实体瘤中的首次人期Ib试验[NCT]。纳入标准包括可能表达NaPi2B的癌症类型，如NSCLC、卵巢癌和选定的罕见肿瘤（子宫内膜癌、乳头状肾癌、甲状腺乳头状癌和唾液管癌）。然而，没有根据NaPi2b表达水平进行选择。剂量上升期的结果表明，20mg/m2和30mg/m2剂量，每3周或每4周给药一次，耐受性良好。36mg/m2剂量仍在评估中。总的来说，这药在几种临床前体内模型中显示出了一个很有前途的安全性。XMT-是否在临床环境中也有效，有待确定。3.7靶向AXL的抗体药物偶联物
AXL是一个称为TAM的RTK家族的成员，由位于染色体区域19q13.2的AXL基因编码。AXL通过生长抑制特异蛋白6（GAS-6）或通过气体6独立机制激活，例如RTK（例如EGFR和MET）之间的串扰）。AXL在肺癌、乳腺癌、甲状腺癌和卵巢癌等多种肿瘤类型中过度表达，并促进PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK和JAK/STAT信号通路的激活。NSCLC模型中，AXL的下调导致E-cadherin表达增加，从而增加细胞粘附和抑制肿瘤细胞迁移。另一方面，AXL过度表达促进了对化疗的耐药性，靶向治疗和免疫治疗。靶向AXL在癌症中的临床相关性证明，选择性和多目标AXL抑制剂，如sunitinib和卡博桑坦IB已经被批准用于治疗非胸癌，而其他AXL抑制剂正在临床研究。由于AXL在肺癌细胞膜上表达高，因此它是ADCs的一个诱人靶点，目前正在早期临床试验中开发和测试。
3.7.1依那波塔单抗（HuMaxAXLADC）
依那波塔单抗vedotin（HuMax-AXL-ADC）是一种新型的ADC，它是由一个可切割的连接体与人IgG1抗AXL抗体结合而成。这个ADC与表达AXL的癌细胞结合并释放MMAE，从而抑制微管蛋白聚合并导致凋亡。在NSCLC衍生的PDX模型中，依那波塔单抗vedotin显示出很强的细胞*活性包括表达AXL的EGFR突变TKI耐药肿瘤的PDX。鉴于AXL靶向治疗其他实体肿瘤的有希望的证据，来自非小细胞肺癌的依那波塔单抗-韦多汀试验正被热切期待。
4.抗体药物偶联物
治疗小细胞肺癌小细胞肺癌约占所有新诊断肺癌的10-15%，其特点是生存率低，5年mOS率为6%。值得注意的是，大多数小细胞肺癌患者是在疾病晚期被诊断出来的，这使得他们没有资格接受有疗效的治疗。此外，虽然一线治疗（依托泊苷联合铂类化疗）的初始客观反应显著，但小细胞肺癌注定会在相对较短的时间内取得进展最近，在一线治疗的基础上，使用程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂阿替唑珠单抗，在mPFS和mOS方面取得改善。然而，二线治疗所取得的生存结果却相当令人失望。除了在一线治疗中增加免疫治疗外，在过去20年中，晚期小细胞肺癌的治疗模式进展不大。因此，新型二线治疗代表了相关的未满足的临床需求。目前正在研究SCLC中的两种不同ADC：靶向δ样蛋白3（DLL3）的罗伐单抗替西林（Rova-T）和靶向Trop-2的沙西妥单抗-戈维特康（IMMU-）（表2）。
4.1针对DLL3的抗体-药物偶联物
δ样蛋白3是一种抑制NOTCH信号通路的配体，位于正常细胞的细胞膜中。然而，DLL3也可能在肿瘤细胞表面发现，包括在80%的病例中表达DLL3的SCLC细胞。虽然NOTCH激活与各种恶性肿瘤的发生有关，但DLL3似乎表现为肿瘤抑制因子。肿瘤细胞与健康细胞之间的作用机制和不同表达水平使DLL3成为ADC的合适靶点。
4.1.1Rovalpituzumabtesirine(Rova-T)Rova-T是针对DLL3的ADC。在高级别神经内分泌肿瘤的细胞培养和异种移植模型中，它显示出很有希望的抗癌活性。最近，一个独立的数据监测委员会根据观察到实验组的mOS比拓扑替康短的情况提出了一项建议，之后报名工作被中断。虽然这些结果中断了Rova-T作为进展期小细胞肺癌单一药物的发展，但目前其他试验正在探索Rova-T作为进展期小细胞肺癌一线化疗后维持治疗的作用[NCT]。此外，Rova-T正在与其他抗癌药物如免疫检查点抑制剂联合研究[NCT03026]。4.1.2Sacituzumabgavitecan(IMMU-)IMMU-是一种抗体药物偶联物，由SN-38(伊立替康的活性代谢产物)与靶向滋养层抗原-2(Trop-2)的人源化单克隆抗体偶联组成。与依托泊苷相比，伊立替康在广泛性小细胞肺癌的一线联合治疗中没有取得更好的疗效，但临床前数据表明，与伊立替康单独治疗相比，SN-38与抗体的结合可能导致显著改善的治疗指数。5.结论及未来展望抗体-药物偶联物是一类创新的抗癌药物，可显著改善实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤患者的临床疗效。虽然ADCs还没有被批准用于治疗NSCLC和SCLC，但临床前数据和I/II期临床试验显示了令人鼓舞的结果。然而，仍有几个问题有待解决。首先，ADC靶点在细胞表面的表达在理论上是这些药物发挥活性的必要条件。然而，在临床上，确定肺癌的ADC靶点已被证明是具有挑战性的。事实上，肿瘤是异质性的，小样本，如细针穿刺活检或经支气管活检，可能不能代表整个肿瘤，可能导致低估或高估ADC靶点的存在。第二，一个需要适当解决的问题是，在特定靶点检测呈阳性的癌症中，较高的靶点表达是否可以预测对特定ADC的更好反应。然而，临床试验表明，对ADC的反应也可能发生在缺乏靶点表面表达的癌症中，这对这些药物的特异性提出了质疑。ADC的一个局限性表现在其安全性方面，因为ADC的一些临床试验显示了意想不到的DLT。尽管这可能看起来令人惊讶，因为ADC预计对表达其靶抗原的癌细胞具有选择性，但有可能部分有效载荷在血流中丢失或最终从靶细胞漏出。另一方面，靶抗原在健康组织中的表达模式仍不清楚。目前正在努力减少ADC相关的*性。例如，在CX-和XMT-的设计中，采用了有趣的解决方案来克服通常与ADC相关的狭窄治疗指数。CX-的抗原结合区被肿瘤微环境蛋白酶优先切割的肽所掩盖，限制了对正常细胞的靶向*性。不同的是，一旦XMT-的有效载荷在肿瘤细胞内被释放，它就会转化为一种非细胞可渗透的代谢物，从而减少有效载荷从靶细胞的泄漏。此外，用于设计双特异性抗体（bsAbs）的抗体工程技术可以开发更特异的免疫结合物。事实上，在双特异性ADC（BSADC）中，一个结合臂被设计用于结合癌细胞，而另一个结合臂被设计用于促进细胞*性有效载荷的内化和溶酶体释放。这一策略可提高bsADCs的特异性和内吞性，改善细胞内传递，减少靶向*性和血流中的有效载荷损失。目前正在评估的另一种提高ADC治疗指数的方法是采用分段给药方案，这可能允许维持剂量强度，同时降低血浆峰值浓度。ADC的另一个局限性表现为，在大多数情况下，获得性耐药最终会发生。抗性形成的分子机制尚不清楚。目前尚不清楚是由于编码靶抗原和溶酶体途径的基因的二次突变导致耐药，还是靶抗原本身可能从细胞表面脱落。此外，表观遗传机制是否可以调控ADC靶点的表达也不得而知，这是一个需要深入研究的问题。综上所述，ADCs是治疗肺癌的创新和潜在的强大工具。一些ADC已在早期临床试验中得到了研究，并取得了很好的结果，目前正在进行更多的研究工作，旨在识别新的靶抗原，并评估合理设计的ADC以及与其他抗癌药物的新组合。特别是，一些临床试验目前正在研究ADC与免疫检查点抑制剂的结合，其基础是临床前证据表明ADC可增强肿瘤内的免疫细胞浸润，并引发强烈的抗肿瘤反应。文献来源
RicciutiB,LambertiG,AndriniE,et,al.Antibody–drugConjugatesforLungCancerintheeraofPersonalizedOncologySeminarsinCancerBiology(),doi: