静脉血栓栓塞症（VTE）是恶性肿瘤患者最常见的并发症之一，为活动性肿瘤患者的第二大死因，肺癌是常见的合并VTE的肿瘤类型，肿瘤合并VTE会增加患者早期死亡风险。本文将从以下几个方面对肺癌合并VTE的治疗进展进行解析：
三大类危险因素促使肺癌患者发生VTE……VTE风险评分与VTE形成风险无显著相关性，但可预测早期死亡
VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）两种类型，是继缺血性心脏病和脑卒中之后、位列第三的最常见的心血管疾病。年世界血栓日的数据显示：1.全球四分之一死亡与血栓相关；2.前三位病死因均与血栓有关；3.VTE是院内可预防的首要死因；4.60%的VTE事件与住院相关。
VTE覆盖人群广，发病率高。据中国VTE患者（74家医院，例患者）管理信息平台公布的数据显示：在各类疾病中均可并发VTE，其中恶性肿瘤中VTE的发生率为8.5%。
血栓领域国际知名专业期刊《JTHROMBHAEMOST》发布的一项研究显示：1.肺癌患者血栓形成的风险是普通人群的20倍，发生率约为7.3%；2.诊断肺癌后的前6个月最易发生血栓；3.肺腺癌发生血栓风险是肺鳞癌的3倍。
这是美国肿瘤化疗患者VTE的发生率情况。图左为VTE类型，DVT是最常见的VTE类型，图右为不同类型肿瘤患者VTE发生率，肿瘤患者VTE发生率显著升高，其中肺癌患者的VTE发生率为13.9%。大多数VTE事件发生在化疗开始后不久，18.1%的患者在化疗开始后第一个月内发生第一次VTE事件；47%的患者在最初的三个月内发生；72.5%的患者在前6个月内发生。
这是日本的多中心前瞻性Cancer-VTE注册研究。数据显示：VTE发生率与肿瘤类型及肿瘤分期相关，肺癌患者中VTE发生率约为5.1%，且分期越晚，VTE发生率越高。
越来越多的研究探讨了肿瘤患者VTE形成的机制。50多年前，有学者提出凝血因子的改变、血小板粘附性增加和纤溶活性降低是癌症相关血栓形成的可能机制。已知不同类型肿瘤发生VTE风险高低不同，提示不同肿瘤类型VTE形成机制亦存在不同。有研究显示肺癌VTE形成有其特异性机制：1.肿瘤细胞释放G-CSF和GM-CSF增多，中性粒细胞增多，从而产生中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），捕获血小板、微泡，促使血栓形成；2.单核细胞表达促凝血组织因子（TF），促使血栓形成。
肺癌VTE形成的危险因素主要涉及三大类：1.患者相关危险因素——年龄、家族史、合并症、活动情况、吸烟、近期手术史、贫血及肥胖等；2.肿瘤相关危险因素——病理类型、肿瘤分期及肺切除术等；3.治疗相关危险因素——药物种类、疗程及长期住院治疗等。
一项来自真实世界的全球前瞻性队列研究（CANTARISK研究）纳入接受初始全身治疗的来自24个国家的名肺癌患者，随访6个月后发现：VTE总发生率6.1%；VTE发生与性别、种族、地域、病理类型、吸烟、既往放疗、冠心病、中心静脉导管、肢体制动等因素相关；女性、白种人、黑种人、北美人及体重指数高的患者VTE发生率明显升高，而亚洲人及肿瘤分化程度高的患者，VTE发生风险低。值得注意的是：VTE风险评分与VTE形成风险无显著相关性，但是早期死亡的预测因素。
从肿瘤合并VTE抗凝治疗的循证依据入手……新型口服抗凝药物是否更具优势？
VTE抗凝药物的发展历程可追溯到上世纪30年代，最早使用的抗凝药是上世纪30年代问世的普通肝素；上世纪40年代，华法林问世；上世纪80年代，低分子肝素（LWMH）问世，这三种药均为多靶点药。上世纪90年代，静脉用的直接凝血酶抑制剂问世；到21世纪初期，一系列新型直接口服抗凝药物（DOACs）问世，包括年上市的静脉间接Xa因子抑制剂，年上市的口服直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和年上市的口服直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、依度沙班及阿哌沙班等）。可见，寻找单靶点、有效、安全和方便的抗凝药物是整个抗凝药物研发的趋势；抗凝治疗越来越精准。
肺癌合并VTE的抗凝治疗颇具挑战性、复杂性，抗凝治疗时需兼顾VTE复发风险、出血风险及与肿瘤治疗药物间的相互作用。目前华法林不推荐用于肿瘤合并VTE患者；与非肿瘤患者相比，华法林治疗的肿瘤合并VTE患者的VTE复发风险增加3-4倍，且抗凝相关风险增加6倍。另外，化疗引起的呕吐、药物间的相互作用均限制了华法林在肿瘤合并VTE患者中的应用。应用LWMH治疗时VTE复发风险低、出血风险低、胃肠外使用及较少与肿瘤治疗药物发生相互作用等特点，目前作为肿瘤合并VTE患者短期及长期抗凝的首选药；DOACs具备口服给药、固定剂量方案、药效及药代动力学的稳定性、可预测性及无需定期实验室监测等优势，且与华法林抗凝效果相似，同时出血风险明显降低，故目前较多循证医学证据支持DOACs用于肿瘤合并VTE的抗凝治疗。
迄今，肿瘤合并VTE的抗凝治疗循证依据越来越多。首先介绍在临床实践中肿瘤合并VTE的抗凝治疗方案。一项国际性、前瞻性、观察性的队列研究纳入初次诊断偶发PE的肿瘤患者，其中肺癌占15%。研究显示，绝大多数患者（89%）使用低分子肝素，其次为DOACs（5.3%），平均抗凝时间：天(IQR,-天)；VTE复发率5.9%，其中78%的患者在抗凝治疗过程中VTE复发；抗凝治疗中的患者，VTE复发率4.9%；抗凝治疗中大出血发生率5.6%；出血和PE相关死亡占所有死亡人数的3.8%。
全球抗凝注册研究-GARFIELD-VTE研究纳入来自28个国家、个中心的10,例患者，其中包括例活动性肿瘤患者（肺癌患者占14.5%），例患者既往有肿瘤病史。可见活动性肿瘤患者主要应用胃肠外抗凝治疗，主要是LWMH，在初始抗凝阶段使用比例更高，且有很大一部分患者使用LWMH长期抗凝治疗。
肿瘤合并VTE的DOACs抗凝治疗循证依据见下表。各项研究显示，DOACs为肿瘤合并VTE抗凝治疗的可接受的替代方案，但仍需警惕其出血风险，尤其对于胃肠道肿瘤的患者。
肿瘤合并VTE抗凝疗程的循证依据；肺癌不推荐常规预防性抗凝治疗
抗凝治疗的疗程确定通常是临床工作中的难点。来自法国的一项回顾性非干预性多中心研究对确诊肿瘤合并VTE患者接受初始替扎肝素抗凝治疗6月且存活的患者进行延长抗凝，最多12月。可以看到，肺癌在这项研究中占20%，低分子肝素在延长抗凝治疗方案中占73%。该研究提示我们：肺癌患者的VTE复发风险最高，而大肠癌患者出血风险最高。
对于肿瘤合并VTE抗凝疗程，到底0-3月、3-6月还是＞6月更好？研究数据显示，3-6月疗程的大出血和VTE复发风险都是最低的，如果抗凝治疗超过6个月，并未明显降低VTE复发风险，而患者出血风险明显增加。
关于延长抗凝的方案和疗程，这是一项来自德国的前瞻性非干预性多中心研究的报告。可见60.7%的患者延长抗凝选用LWMH胃肠外抗凝，抗凝疗程至少6月，大部分患者（84.3%）可自行注射，提示应用低分子肝素抗凝治疗，患者的依从性很好。
肿瘤患者的预防性抗凝治疗是否可行？从关键性RCT研究可见：预防性抗凝治疗可减少肿瘤患者的血栓事件，且并没有明显增加出血风险，但并不改善患者OS。目前指南不推荐对肿瘤患者进行常规预防性抗凝治疗，而对于VTE高风险、全身化疗、制动、大手术前、出血风险低的肿瘤患者，可进行选择性预防性抗凝治疗。
肺癌患者需不需要常规预防性抗凝治疗？肺癌与血栓关系明确，但是否预防性抗凝治疗一直存在争议，主要原因是潜在出血风险。也有研究显示在接受贝伐单抗治疗的患者中，抗凝治疗可诱发大出血。获益/风险比尚不明确，如何确定需要抗凝治疗的患者亦不明确。有荟萃分析结果显示，预防性抗凝治疗可减少肺癌患者的VTE发生，但患者出血风险增加，并未改善患者预后。故肺癌患者的预防性抗凝治疗应更加个体化，不推荐进行常规预防性抗凝治疗。
各国际指南的肿瘤合并VTE长期抗凝方案、抗凝疗程；ASCO指南的治疗建议和推荐治疗方案……如何选择？坚持个体化、定期评估获益和风险比是关键
以上是各国际指南的建议。ASCO指南的治疗建议如下：
1、初次诊断肿瘤合并VTE的患者，初始肠胃外抗凝治疗（5-10天），首选LMWH（CrCl≥30mL/min）；
2、肿瘤合并VTE的患者，长期抗凝治疗首选LMWH、依度沙班或利伐沙班，至少6月，注意DOACs的出血风险；3、肿瘤合并VTE患者抗凝疗程大于6月的风险及获益证据有限，是否延长抗凝应综合考虑出血风险、治疗费用、生活质量、预期寿命、患者接受度等因素；4、对于肿瘤合并VTE患者，低分子肝素抗凝效果优于华法林，且可降低VTE复发风险；5、DOACs在降低VTE复发风险方面，不劣于LMWH，但出血风险增加；6、在肿瘤合并VTE的患者中，DOACs常作为LMWH的桥接治疗，在体重超过公斤的患者中谨慎使用DOACs；7、用于肿瘤合并VTE的患者抗凝治疗的DOACs常为利伐沙班、依度沙班；8、充分抗凝前提下，VTE复发则应更换抗凝方案或增加LMWH剂量；9、因短期获益的不确定及长期有害，对于确诊VTE、慢性血栓、存在临时抗凝禁忌的患者，不推荐放置下腔静脉滤器；10、对于充分抗凝治疗后仍有进行性血栓形成的患者，下腔静脉滤器放置可作为抗凝治疗的辅助手段。因此，肿瘤合并VTE的患者抗凝治疗一定要坚持个体化，定期评估获益和风险比。
这是ASCO指南推荐的抗凝治疗方案，包括起始抗凝方案与长期抗凝方案。
小结
1、肺癌是常见的合并VTE的肿瘤类型，合并VTE会增加患者早期死亡风险，肺癌患者的VTE复发风险高。
2、VTE覆盖人群广，发病率高，中国恶性肿瘤患者中VTE发生率为8.5%。
3、不同类型肿瘤VTE形成机制亦不尽相同，肺癌VTE形成有其独特的机制。
4、肺癌合并VTE形成危险因素包括肿瘤因素、患者因素及治疗因素。
5、LWMH为肿瘤合并VTE抗凝治疗的首选方案，DOACs可作为替代方案，但仍需警惕其出血风险，抗凝疗程3-6月。
6、肺癌不推荐常规预防性抗凝治疗，但外科手术及住院肺癌患者需评估风险。
参考文献（可上下滑动浏览）
1.JhaAK,etal.BMJQualSaf.;22;-15.
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