本文来源：国际呼吸杂志,,41(11):-.
DOI：10./cma.j.cn--
本文引用：吕瑞,程梦诗,王良兴.双能CT在非小细胞肺癌中的应用进展[J].
摘要
肺癌是全世界癌症致死的首要原因，其中非小细胞肺癌占绝大多数。目前用于初步诊断肺癌的影像学检查包括胸部平扫CT、增强CT、正电子发射断层扫描等，但均具有一定局限性。双能CT的出现为非小细胞肺癌的影像诊断提供了更多解剖与功能信息，在其检测与定性、疗效评估等方面具有优势。现就双能CT的技术参数及其在非小细胞肺癌临床应用作一综述。
原发性支气管肺癌简称肺癌，是指起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。其中非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)约占所有肺癌的80%[1]。肺癌是全世界癌症致死的首要原因。据统计，全球每年有万人新发肺癌，有万人死于肺癌[2]，因此肺癌的早期诊断与治疗对于降低病死率具有重要意义。目前用于初步诊断肺癌的影像学检查包括胸部平扫CT、增强CT、PET/CT等。胸部平扫CT基于简单的形态学特征区分良恶性结节，然而两者的影像学特征有较大重叠，可能导致错误诊断。用增强CT评价肿瘤血管性有助于良恶性病变的鉴别，一般来说，恶性结节的增强程度往往比良性结节更大。既往研究报道，20～60HU的增强程度是恶性结节的预测范围；而肺结节增强≤15HU倾向良性病变。增强CT的局限性是在炎性病变与恶性肿瘤的鉴别中假阳性率高，在评估小结节时测量误差较大。18F-FDGPET/CT能够同时提供病灶的解剖形态和功能代谢信息，且为全身扫描，因此对肺癌的检测敏感度较高，但特异度有限，同时考虑到费用昂贵和设备的普及程度受限，故目前尚未广泛应用。近年来，随着双能CT技术的逐步成熟，其物质分离技术和物质识别与定量技术在肿瘤检测、病变定性、疗效评价等方面表现出一定优势。本文就双能CT的技术参数及其在NSCLC临床应用综述如下。
01双能CT1.1 基本成像原理CT图像是物质对X线吸收的反映，常规CT用于成像的X线是混合能量射线，所以获得的CT图像表现的是混合能量的平均效应，且物质对不同能量X线的吸收具有选择性，低能量会被吸收的更多，导致图像的硬化伪影，影响CT对物质的区分和成像效果，由此促进了双能CT的发展。
双能CT(也称能谱CT)使用两种不同水平的管电压[一般是80千伏峰值(kilovoltspeak，kVp)和kVp]，利用物质在不同X线能量下产生不同吸收的原理成像。任何物质都有其对应的吸收曲线，而且这种吸收曲线能用两个能量水平来完整表达，物理学家引入基础物质的概念，利用一对基础物质对X线的吸收来表达我们需要了解的物质的X线吸收情况，通过获得两种基础物质在相同能量X线下的密度值定量地反映未知物的组织成分。
1.2 采集方式目前应用于临床和正在开发的双能CT采集技术有以下6种：(1)以双球管同时产生高、低能量X线为技术核心的双源双能CT；(2)以单一球管发生器实现高、低能瞬时切换为技术核心的单源瞬时kVp切换双能CT；(3)采用双层探测器分别接收高、低能量投影，探测器之间用滤波片分隔的双层探测器双能CT；(4)由单光源、双探测器和一个由金和锡组成的滤光片构成的双光束双能CT；(5)采用高、低能量X线依次扫描进行空间匹配的续贯扫描双能CT；(6)以精确计数光子数量实现能量解析的光子探测器为技术核心的光子计数扫描仪[3,4,5,6,7]。
1.3 图像后处理双能CT不仅可以提供更加优质的组织器官解剖结构信息，通过后处理技术，还可以实现物质分离、单能量成像、能谱曲线和有效原子序数等功能。
1.3.1 物质分离如前所述，任何结构或组织都能通过两种基物质的X线吸收来表达，即可以利用基物质对的密度值达到物质分离的目的。医学上最常用的基物质是碘、水和钙的相互组合，碘基图中的碘浓度可以提供组织的强化信息；去除碘的水基图得到的虚拟平扫图像可代替常规平扫图像，减少辐射剂量；碘/钙分离图像可以去除钙化伪影，有助于准确地评估血管狭窄程度。
1.3.2 单能量成像低能量水平可以提高图像的密度分辨率，有助于病灶的显示，高能量水平会降低图像对比度，但可以去除金属伪影。现有的双能CT能够提供40～keV的个单能量CT图像，不同组织具有不同的最佳观察能量点，单能量图像与最佳对比噪声比的联合应用可快速显示感兴趣组织的最佳能量点，优化图像质量。
1.3.3 能谱曲线能谱曲线即物质的CT值随X线能量变化的曲线。每一种物质都有其特定的能谱曲线，相似的能谱曲线提示相同或类似的组织类型。能谱曲线在肿瘤的鉴别和分级中具有很大的潜力。
1.3.4 有效原子序数(effectiveatomicnumber，Zeff)Zeff是从化学元素的原子序数引申发展而来的概念。对于化合物或混合物，如果其X线衰减效果等同于某元素，则该元素的原子序数被称为该化合物或混合物的Zeff。研究发现物质的能谱曲线很大程度上取决于物质的Zeff[5]，根据这一特性可利用Zeff进行物质化学成分分析，目前已经成功用于泌尿系结石成分分析[8]。
02双能CT在NSCLC中的应用2.1 肺结节检测2.1.1 原发性肺结节原发性肺结节主要包括孤立性肺结节(solitarypulmonarynodule，SPN)和亚实性结节。有研究提示肺癌最常见的初始表现是SPN[9,10]，根据几项大型的肺癌筛查试验，结节直径为2～30mm时，恶性肿瘤的患病率可达64%～82%[11,12]。因此，一旦发现SPN，应尽早评估结节的恶性概率。Chae等[13]对比SPN的双能CT重建图像发现，虚拟非增强和非增强加权平均图像上的CT值与碘增强图像上的CT值和增强程度表现出良好的一致性(内部相关系数分别为0.83和0.91)，用碘增强图像上的CT值诊断恶性肿瘤的准确率比增强程度更高。王华斌等[14]的研究中也得出类似结论，SPN的虚拟平扫图像CT值和常规平扫图像CT值以及碘分布图像CT值与强化值均显示出良好的一致性。Xiao等[15]对SPN患者分别行动静脉双期增强扫描，获得碘浓度(iodineconcentration，IC)、水浓度、标准化碘浓度(nornalizediodineconcentration，NIC)、标准化水浓度、动脉期和静脉期的标准化碘浓度差(iodineconcentrationdifference，ICD)和标准化水浓度差及3个不同能量段动静脉期能谱曲线斜率(λHu)。结果显示恶性SPN的动静脉期IC、NIC、ICD和静脉期3个能量段的λHu均明显高于良性SPN，且该研究采用低剂量能谱CT与自适应统计迭代[16]算法相结合的模式，允许在降低辐射剂量的同时降低噪声，提高了成像质量，使低剂量扫描获得高质量图像成为可能。Zhang等[17]的研究结果也表明：70keV图像中恶性结节的NIC、λHu和净增强值均大于良性结节。诊断性能上以0.30作为静脉期NIC的阈值，可获得93.8%的敏感度和85.7%的特异度，与常规增强CT相比，差异有统计学意义，提示强化后碘含量可作为鉴别良恶性结节的定量指标。而其他研究结论与之相悖，Lin等[18]发现活动性炎症组的λHu、IC、NIC显著高于恶性组。Chen等[19]和Wang等[20]的研究均有相似结论：肺炎组的IC、λHu、40keVCT值高于恶性肿瘤组。分析两种不同结论可能的原因：碘造影剂直接反映血管内和细胞外的血流量分布，碘浓度可评估肺结节的血供情况[21,22]。在良性SPN中，由于炎症物质的刺激，活跃的炎性结节也含有更多的血管。随着活动性炎症慢性化的转变，病变组织的血管含量减少，因此，活动性炎性结节中的碘浓度也可能与恶性结节相当或者更高，而慢性炎性结节的碘浓度低于恶性结节。
Wu等[23]分析了良恶性SPN在不同时相的碘浓度空间分布差异，发现恶性结节和良性结节的NIC在动静脉期的近、远端区域比较差异均有统计学意义，肺动脉期的近端区域NIC在良恶性结节中差异也有统计学意义。此外，恶性结节的碘浓度空间分布差值在3个时相均显著高于良性结节，在静脉期基于碘浓度空间分布差值预测结节良恶性的敏感度和特异度分别为93%和95%[23]。有学者在18F-FDGPET/CT的研究也表明，SPN的相对活性分布、碘相关衰减比标准化摄取值在鉴别良恶性SPN方面更具特异性和准确性[24,25]。
钙化灶的存在和类型在良恶性结节的判断中具有重要意义，弥漫性钙化或高衰减钙化常提示良性结节，典型的"爆米花"钙化最常见于良性结节如错构瘤，而"点状"或"偏心"钙化常提示恶性可能。Chae等[13]发现双能CT虚拟非增强图像可检测真实的非增强图像中85.0%的钙化，而且对于真实增强图像中一些显示不清的可疑高衰减钙化灶，虚拟非增强图像的检出率更高。王华斌等[14]的研究也表明双能CT虚拟非增强图像对SPN内的钙化灶检出率较常规平扫图像高，尤其在一些小而少见的钙化检出方面更具优势。
亚实性结节包括纯磨玻璃结节(ground-glassnodules，GGN)和部分实性结节(partialsolidnodules，PSN)。据统计，GGN为恶性病变的概率为20%～40%，PSN的恶性概率高于SPN[26]。PSN的CT表现与周围型肺腺癌的恶性程度及预后密切相关[27]。血管生成是肿瘤发生、发展的一个基本过程，GGN含气体成分多、细胞成分少，其增强特性往往很难评价，临床上对GGN增强特性的研究很少。由于碘浓度不受病灶内空气的影响，因此可较CT值更好地反映GGN的血供情况[28]。在Chen等[19]的研究中，恶性结节静脉期碘浓度、40keV和70keV单能图像的动静脉期CT值比值、动静脉期λHu比值明显低于良性结节，差异均有统计学意义。Liu等[28]认为PSN的NIC和水浓度显著高于GGN，同时所有类型的亚实性结节血供均较正常肺组织增加，而且PSN的血供比GGN更丰富。研究表明亚实性结节中固体成分的含量与恶性肿瘤的浸润程度、复发率高度相关[29,30]，可作为恶性肿瘤预后指标。Zhang等[17]联合应用结节直径和keV单色增强CT值(阈值分别是16.1mm和-.4HU)诊断浸润性腺癌，曲线下面积为0.，敏感度为80.0%，特异度为62.5%，准确度为67.6%，体现了双能CT对腺癌的诊断价值。
2.1.2 转移性肺肿瘤肺外的肿瘤可通过血液、淋巴系统转移或直接浸润到肺部。据统计，30%的恶性肿瘤会在疾病过程中出现肺部转移并引起死亡[31]。明确肺部转移瘤的性质对于制定合理的诊疗方案尤为重要，特别是对于同时患有两种以上恶性肿瘤的患者。Deniffel等[32]回顾性分析了例恶性肿瘤肺转移患者的双能CT图像，比较各转移灶IC和CT值得出：肾细胞癌与乳腺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌的IC和CT值比较，差异均有统计学意义。结直肠癌与骨肉瘤、胰胆管腺癌和泌尿道移行细胞癌的IC比较，差异均有统计学意义。根据IC和CT值，原发性骨肉瘤、头颈部鳞状细胞癌和肾透明细胞癌的肺转移可与其他肺转移瘤相鉴别(曲线下面积0.69～0.79)。Altenbernd等[33]评估了不同原发恶性肿瘤肺转移的碘摄取量，与Deniffel等[32]的结果相比，相似的结论是肉瘤组织碘摄取增加，出现明显强化。而在他们的研究中，皮肤恶性黑色素瘤静脉期的强化程度低，但因其碘摄取结果没有以标准单位g/L表示，因此无法定量比较两者的结果。虽然双能CT不能明确区分各种原发肿瘤的组织类型，但以上研究为各种肺转移瘤的双能CT定量IC和CT值提供了参考范围，有助于更加针对性的确定转移性肺肿瘤的原发部位，在诊疗中减少患者的痛苦和经济负担。不同的肺转移瘤往往会复制其原发部位恶性肿瘤的血管结构，进而产生与原发部位肿瘤相似的增强模式[31,34]。碘浓度在评价肿瘤血供和新生血管中具有一定优势，在不明原因肺转移瘤的鉴别中具有较大意义。
2.2 肺癌筛查目前临床上主要通过低剂量平扫胸部CT筛查肺癌。因为双能CT现有的绝大多数功能都需要应用对比剂材料才能实现，所以在实际的肺癌筛查试验中几乎没有应用。一项体外模拟试验表明，双能CT可在较低的辐射剂量进行肺癌筛查的同时提高测量准确性[35]，但临床应用尚需积累资料和进一步验证。
2.3 病情评估2.3.1 病理类型和病理分级腺癌和鳞癌是NSCLC最常见的两种组织学亚型，不同病理类型和分化程度都会影响患者的预后和治疗方案。有研究报道，鳞癌组的动脉期λHu、动脉期和静脉期Zeff和IC较腺癌组高[36]。Wang等等[20]也发现鳞癌患者的IC显著高于腺癌患者。Lin等[37]报道了53例经双能CT检查后接受根治性手术的NSCLC患者，其动、静脉期的NIC、λHu与病理分级呈显著负相关，且静脉期的λHu在鉴别高、低级别恶性肿瘤方面具有最好的诊断性能(曲线下面积为0.，敏感度为85.7%，特异度为84.4%，阈值为2.16)。以上研究表明双能CT有助于NSCLC的病理分型和分级，可作为一种预测患者预后的无创检查方法。对患者来说，尽管明确肿瘤病理类型和分级仍需组织标本，但在活检前进行双能CT成像以获得更多的肿瘤影像信息仍有意义，尤其是在一些无法进行活检或延迟活检的病例中，双能CT成像对于协助指导治疗是有价值的。
2.3.2 驱动基因检测NSCLC最常见的3种突变分别是：EGFR、ALK和ROS1的突变，其他还包括HER2、KRAS、AKT1、MEK1等基因突变。近年来靶向药物的成功应用，表明了基于基因突变的个体化治疗的优势。Li等[38]发现EGFR突变组的NIC值显著高于野生型组，NIC值有助于预测EGFR突变。进一步研究表明：70keV的CT值、IC、Zeff和λHu都与EGFR、KRAS突变有显著相关性[39]。另一项研究结果也显示腺癌和鳞癌患者EGFR阳性组的NIC和λHu显著高于EGFR阴性组。不同的是，鳞癌患者EGFR阳性组钙含量明显高于EGFR阴性组，而腺癌患者2组之间钙含量无明显差别，提示钙含量可能是反映鳞癌细胞生长的参考指标[40,41]。
2.3.3 淋巴结评估传统CT检查中以淋巴结短轴直径≥10mm作为淋巴结转移的依据，其敏感度和特异度分别为51%和85%[42]。一项包含44例NSCLC患者的枚淋巴结的研究报道[42]良性淋巴结的CT值、λHu、NIC和水浓度显著小于转移性淋巴结，转移性淋巴结短轴直径的平均值比非转移组淋巴结大，当阈值为2.75时，动脉期λHu诊断淋巴结转移的曲线下面积最大值为0.，此时其敏感度、特异度分别为88.2%、88.4%，高于传统CT的诊断效能。Tawfik等[43]也认为碘含量可以区分正常颈淋巴结、炎性颈淋巴结和转移性颈淋巴结。
2.4 疗效评价在肺癌的综合治疗中，及时、准确的疗效评估对于指导进一步治疗至关重要，双能CT可以从形态学和功能代谢学综合评价病灶的变化，在肺癌的疗效评价方面具有一定优势。Ren等[44]分析肺癌患者放疗前后不同时期的双能CT和18F-FDGPET/CT图像发现双能CT中的总碘摄取量、活性体积与18F-FDGPET/CT中肿瘤代谢体积和总病变糖酵解有很好的相关性，提示双能CT可作为18F-FDGPET/CT的平价替代检查评估肿瘤的放疗效果。Hong等[45]的研究表明晚期肺腺癌患者中对化疗有应答组的平均碘浓度较无应答组显著升高，提示碘浓度可用于晚期腺癌患者化疗效果的预测。Liu等[46]发现经皮射频消融术后的NSCLC患者肿瘤组织的水含量明显增加，而碘含量明显降低，提示肿瘤细胞坏死水肿，肿瘤血供减少。同时还可根据碘含量变化情况区分凝固性坏死和残余肿瘤。传统CT通过测量术后肿瘤的大小和CT值评估手术效果，但不能反映病灶血流动力学的变化，双能CT可更全面的评估肿瘤治疗后形态学和功能学的改变，为提高疗效提供更准确的影像学依据。
03总结与展望肺癌仍是这个时代的肿瘤学公共卫生挑战，尤其是其中最常见的NSCLC，因其早期症状隐匿、影像诊断技术局限性等原因，大多数患者诊治时已达到中晚期，但是随着双能CT技术的逐步成熟，其在NSCLC的诊疗管理中可以大大提高决策水平。双能CT不仅可以提供更加优质的组织器官解剖结构信息，通过后处理技术，还可以实现物质分离、单能量成像、能谱曲线和有效原子序数等功能，使其在肿瘤检测、病变定性、疗效评估等方面都表现出一定的优势。但是某些局限性限制了其在临床的广泛应用，比如目前标准不一致，不同厂家的双能CT对同一病灶的碘值测量存在差别，使得不同结果无法进行定量比较。另外扫描视野较小的问题[6,47]，限制了其在肥胖患者和肺气肿患者等特殊体型人群中的应用。但总体来说，双能CT实现了多参数成像，在不增加额外辐射剂量的前提下提供更多定性和定量的功能信息，还能减少硬化伪影，提高图像质量，有助于NSCLC病灶的检出和定性。此外，肿瘤患者在分期、疗效评估及随访中需行大量的CT扫描，双能CT低剂量扫描和高质量图像的特点具有优势，为提高疗效提供更准确的影像学依据，值得越来越多地应用于指导临床诊疗。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
TravisWD，BrambillaE，NicholsonAG，etal.TheWorldHealthOrganizationClassificationofLungTumors：impactofgenetic，clinicalandradiologicadvancessincetheclassification[J]．JThoracOncol，，10(9)：-.DOI：10./JTO..
GlobalBurdenofDiseaseCancerCollaboration.Global，regional，andnationalcancerincidence，mortality，yearsoflifelost，yearslivedwithdisability，anddisability-adjustedlife-yearsfor29cancergroups，to：asystematicanalysisfortheglobalburdenofdiseasestudy[J]．JAMAOncol，，5(12)：-.DOI：10./jamaoncol...
MatsumotoK，JinzakiM，TanamiY，etalVirtualmonochromaticspectralimagingwithfastkilovoltageswitching：improvedimagequalityas