胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，根据发病部位、大小、核分裂象及有无破裂等，GIST的恶性潜能从极低危至高危不等。中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会于年、年、年和年分别制定了中国GIST诊断和治疗的专家共识，这些共识的颁布和推广极大地规范和提高了我国GIST临床诊治水平。
小GIST特指直径＜2cm的GIST。尽管大多数小GIST病例在临床上呈良性或惰性表现，但确有少数病例显示出侵袭性行为，尤其是核分裂象计数＞5/5mm2
者。既往共识中有关小GIST的推荐证据较少。
鉴于此，中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会联合中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会、中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会在借鉴国内外最新研究的基础上，组织国内一批GIST治疗领域的专家，基于文献和专家经验整理了本版共识，力求能使小GIST的诊疗更加规范化和标准化。
本专家共识的制定，要求每一个临床问题的诊疗意见根据GRADE法对循证医学证据进行分级：证据质量分为高、中、低和极低4个等级；并根据专家推荐强度进行分级：推荐意见分为强推荐、弱推荐和无共识3个级别。
见表1。
01
小GIST定义及流行病学
观点：胃是小GIST最好发的部位，其余依次为小肠、结肠、直肠。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
依据：小GIST特指直径＜2cm的GIST。近年来，无明显症状的小GIST检出率明显提高。年，Miettinen等回顾性分析了例GIST患者，发现40.6%（/）的病灶为小GIST，其中17.29%（/）直径≤1cm。年，Rossi等回顾性分析了35家医疗中心例GIST患者，亦发现多达18.3%（/）的患者GIST直径≤1cm。目前关于小GIST的研究结果显示，GIST常发生部位为胃、食管或食管胃结合部。日本学者Kawanowa等报道，在接受全胃切除术的例胃癌患者中，高达35%的患者合并小GIST。甚至有报道指出，对年龄＞50岁的人群连续尸检发现胃小GIST检出率高达22.5%。相关研究结果亦指出，对切除的食管胃结合部标本行病理检查，发现小GIST发病率＞10%。而Agaimy等报道，发生在结肠、直肠的小GIST极少，其发病率≤0.1%。
02
小GIST的生物学行为
观点1：小GIST有一定的恶性潜能，非胃来源小GIST生物学行为更差。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
观点2：超声内镜的高风险特征如强回声灶、异质性、边界不规则、囊性变等，有助于预测小GIST恶性潜能。
证据级别：C。
推荐意见：弱推荐。
依据：小GIST的生物学行为是指导随访和治疗的关键。目前包括美国NCCN、欧洲ESMO及中国CSCO的最新指南对于直径＜2cm的GIST的处理尚无统一意见。过去认为小GIST恶性潜能较低，然而一项来自SEER数据的大样本研究回顾了例小GIST患者后发现，约11.4%的小GIST在首次被诊断时即伴随着局部进展甚至远处转移。部分学者认为应当密切随访观察，但目前观察的指标仅仅只是肿瘤直径是否增大，然后被动地等待肿瘤增大后进行手术切除。如何在小GIST发展早期评估其是否具备恶性潜能是研究重点。
首先，对于不同部位的小GIST应当区别对待，位于胃的小GIST生物学行为多呈惰性，但位于胃体的病灶更易呈现侵袭性;位于其他部位的病灶特别是十二指肠、小肠的病灶常表现侵袭性，其病灶出血的风险也更大。因此，对于上述部位的小GIST应持积极态度，考虑早期完整切除。其次，尽管病理活组织检查对于评价GIST恶性潜能至关重要，甚至有学者认为超声内镜（EUS）引导下细针穿刺活组织检查有助于鉴别诊断具有恶性潜能的GIST。然而临床实践工作中，由于小GIST直径较小，穿刺难度大，且通过穿刺常无法获得足够的肿瘤组织，其标本量不足，难以通过病理检查评估肿瘤组织核分裂象或进行基因突变检测。由于通过活组织检查评估小GIST的恶性潜能受到限制，目前多通过EUS来评估GIST的恶性潜能。目前有限的临床证据显示，对于EUS检查，超声回声提示边界不规则，囊性变或存在强回声灶，以及具有回声不均匀等表现的病灶应高度怀疑其有较大的恶性潜能，建议积极外科干预。
03
小GIST的辅助检查
观点1：超声内镜是小GIST的首选检查。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
观点2：增强CT对于小GIST的定位及随访检查有一定意义。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
依据：绝大多数小GIST无明显临床表现，常在偶然事件中被发现。对于术中探查发现的粘膜下肿瘤，可完整切除并行病理检查明确诊断。但对于临床检查发现的小GIST，明确诊断对于后续治疗意义重大。消化内镜是目前发现、诊断和评估小GIST最常用和最有效的手段。胃镜、结肠镜、小肠镜及胶囊内镜检查可以直观地发现消化道内黏膜下肿瘤，但是对于胃肠壁内病灶或壁外压迫的区分能力相对有限。有研究显示，内镜检查发现包块的灵敏度为87%，但是其特异度仅有29%。近年来为了弥补该技术的不足，EUS技术应用越来越普遍，其最大的优势是发现黏膜下低回声肿物的来源层次，并通过超声形态进一步明确诊断。然而由于设备因素的制约，目前EUS技术仅限于对食管、胃、部分十二指肠、结肠及直肠等部位的检查，且单独应用EUS检查鉴别诊断GIST的准确性还不够。近年的研究结果显示，单纯应用EUS技术诊断GIST病变，术后行病理检查确认其诊断准确率约为70%，换言之，接近30%的患者可能被误。随着薄层螺旋CT的应用，其对小GIST的定位及随访检查有一定意义。
04
小GIST的鉴别诊断
观点：小GIST是消化道黏膜下肿瘤的一种，术前易与平滑肌瘤、神经内分泌肿瘤、脂肪瘤、异位胰腺及施万细胞瘤等混淆。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
依据：虽然EUS、CT及MRI等检查的应用极大地提高了小GIST诊断的准确性，但是对于不同部位的小GIST，仍需与一些黏膜下肿物进行鉴别：
(1)平滑肌瘤：起源于消化道粘膜肌层或固有肌层，多见于食管。内镜下可表现为长梭形或半球形隆起，EUS表现为均匀、与周围固有肌层回声相等的低回声或中低回声团块，边界清晰。胃平滑肌瘤内镜下表现与小GIST类似，鉴别较为困难。
(2)神经内分泌肿瘤：起源于胃肠道嗜铬细胞，常在直肠、胃或十二指肠内镜检查时偶然发现。内镜下常表现为半球状或丘状广基隆起，呈淡*色或灰白色，界限清楚，活检钳触之质地偏硬，表面黏膜光滑并可见毛细血管。EUS多表现为深及黏膜肌层或黏膜下层，呈低回声或中低回声，内部回声均匀，边界清楚。
(3)脂肪瘤：多见于胃窦部及结肠，大多数位于黏膜下层，典型的内镜表现为丘状隆起，边界清晰、光滑，通常有微*色外观，活检钳触之质软、有压痕。EUS表现为起源于黏膜下的均匀、边界清晰的高回声病灶，多数情况可见病灶后方声影衰减。
(4)异位胰腺：异位胰腺常见于胃窦大弯侧间。内镜下典型表现为表面光滑的黏膜下隆起，中央可有脐样凹陷。EUS下表现多样，但通常表现为不均匀偏低回声团块，大多位于粘膜下层，部分位于固有肌层或黏膜肌层。与胃小GIST鉴别较为困难。
(5)施万细胞瘤：起源于施万细胞，既往也称神经鞘瘤，胃多见，结直肠次之。内镜下表现与GIST或平滑肌瘤相似。EUS下可表现为低回声病变，起源于黏膜下层或固有肌层。
(6)其他：早期或表现不典型的消化道淋巴瘤需与小GIST进行鉴别；一些罕见黏膜下肿瘤，包括重复囊肿、血管球瘤、转移癌等也需鉴别诊断。
05
小GIST的外科治疗
5.1胃
观点：有高危因素的胃小GIST应手术治疗，对于适宜部位的小GIST可以采用腹腔镜手术，单纯内镜下切除仍需谨慎。
证据级别：B。
推荐意见：弱推荐。
依据：胃是小GIST最好发的部位，完整切除是外科治疗小GIST的基本原则。随着技术的进步与器械的发展，微创手术在胃GIST的治疗中应用愈加广泛，各种类型的手术方式如腹腔镜下胃楔形切除、外翻切除和大部切除等均有报道。既往很多回顾性研究认为，微创手术无论是在患者的平均住院时间、术后疼痛和术后肠功能恢复等方面，均较开放手术有相对的优势，并且在长期疗效上与开放手术一致。然而其在小GIST中的应用仍需谨慎，仅应在有经验的单位对适宜部位的胃小GIST进行微创手术。这是因为部分内生型小GIST在术中无法确定部位，需联合术中胃镜定位。其次，对于位于非适宜部位如食管胃结合部、胃后壁小弯侧等小GIST，术中暴露困难，可能仍需开腹手术。内镜下切除不失为治疗小GIST的另一种选择，然而迄今尚缺乏高质量的随机对照试验，其临床应用尚需要更多的循证医学证据。
5.2十二指肠
观点：十二指肠小GIST在完整切除的基础上应尽量保留器官功能，减少行联合脏器切除及消化道重建。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
依据：由于特殊的解剖结构及与周围脏器的毗邻关系，十二指肠小GIST外科手术方式多样，包括肿瘤剜除术、十二指肠楔形切除术、十二指肠部分切除术、十二指肠节段切除术和胰十二指肠切除术等，对于不同部位的区别较大。一项研究回顾了48例分别行局部切除和胰十二指肠切除治疗十二指肠GIST的患者，结果发现，在完整切除的条件下，局部切除与胰十二指肠切除的3年无病生存率（DFS）相当，但胰十二指肠切除手术时间及住院时间明显延长。另一项研究回顾了20例十二指肠GIST与27例空肠起始段GIST患者，结果发现，相比于十二指肠其他部位，水平部GIST直径最大且术后并发症最多，联合脏器切除及消化道重建者严重并发症发生率较高。
5.3小肠
观点：小肠小GIST，一经发现应积极切除，不建议常规行腹腔镜下切除治疗，但可借助腹腔镜技术暴露及定位肿瘤。
证据级别：C。
推荐意见：弱推荐。
依据：小肠小GIST生长比较隐匿，无法经一般的胃镜、肠镜发现。小肠GIST恶性程度较高，相当一部分病例确诊时伴随转移。一项Meta分析纳入了6个比较微创手术与开放手术治疗小肠GIST的研究，其中微创手术例，开放手术例，结果发现，相对于开放手术，微创手术伴随着更短的手术时间、更少的术中出血和更少的术后并发症，并且在长期预后方面，微创手术与开放手术的差异无统计学意义。虽然该Meta分析结果似乎更支持微创手术，但该Meta分析所纳入研究最大样本量为95例，最小样本量为20例，且均为单中心回顾性研究，对于微创手术治疗小肠GIST仍缺乏高级别的循证医学证据。因此对于小肠小GIST的患者，不建议常规行腹腔镜下切除治疗，但可借助腹腔镜技术暴露及定位肿瘤。
5.4结肠
观点：结肠小GIST罕见，绝大多数无临床症状，一经发现应积极切除。
证据级别：C。
推荐意见：强推荐。
依据：结肠小GIST罕见，绝大多数无临床症状，相当一部分为行腹腔手术时偶然发现。一项来自SEER数据库的回顾性研究发现，手术可以明显改善结肠GIST患者的预后。然而目前尚无结肠小GIST的循证医学证据。
5.5直肠
观点：直肠小GIST一经发现应积极切除，在完整切除的基础上尽量保留功能。
证据级别：C。
推荐意见：强推荐。
依据：直肠小GIST有一定的恶性潜能，一经发现均应积极治疗。然而根据具体部位不同，直肠小GIST的外科治疗方式千差万别，如经肛或经腹局部切除、前切除、腹会阴联合切除等均有报道。微创手术在直肠GIST中的应用有一定优势，因为其视野清晰，其中机器人手术更具有灵活的操作臂，可能会达到更好的效果，但此类研究多为病例报道或病例队列，尚缺乏大样本的数据。同时应该注意，在完整切除的基础上需尽量保留功能。
06
小GIST的内镜治疗
6.1食管
观点：食管小GIST常见于食管下段，可考虑内镜下切除。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
依据：食管GIST占所有GIST的1%～5%。一项最新的系统综述回顾了28篇研究，包含例食管GIST患者，结果显示，对于直径小于2cm的食管GIST实施内镜下切除术是安全的，并且远期预后不劣于食管切除术。对于食管病变，内镜下切除的方式主要为内镜粘膜下剥离（ESD）、内镜黏膜切除术（EMR）以及通过隧道法（STER）。
6.2胃、十二指肠、小肠、结直肠
观点：小GIST的内镜治疗仍有争议，胃来源者可酌情开展，其余部位证据不足。
证据级别：C。
推荐意见：强推荐。
依据：早在年时便有内镜下胃肿瘤切除的报道。然而因为存在不完整切除、消化道穿孔、肿瘤种植等原因，内镜切除在小GIST中的应用一直存在争议。内镜下切除治疗胃小GIST主要指ESD及内镜全层切除（EFR）两种技术。最近的一篇Meta分析纳入12篇共例胃小GIST患者，该研究比较了内镜切除与腹腔镜切除的有效性与安全性，研究发现内镜下切除者手术时间与术后进食时间较腹腔镜切除者短，两者在术中出血、术后住院时间、术后排气时间及术后并发症发生率上无显著差异。值得注意的是，研究同样发现内镜下切除的切缘阳性率较腹腔镜下切除者高，但是两组患者5年无病生存率的差异无统计学意义。
出血和穿孔是内镜下切除胃小GIST最常见并且棘手的并发症，一般位于黏膜面的术中出血都可以止血，但是浆膜面甚至腹腔内出血，内镜处理相对困难。来源于胃固有肌层的GIST病变，为了达到完整切除病变，都会造成穿孔，现在内镜技术及器械的发展，对于创面全层缺损后的封口一般难度不大。操作剥离病变过程中，尽量保持瘤体完整性，不要损伤到病变，以免引起肿瘤播散，需谨慎对待。
十二指肠GIST由于肠壁薄，空间狭小多无法行内镜下切除；小肠GIST目前无内镜下切除的条件；中低位直肠由于经肛门切除更方便，故内镜下切除应用范围小。这些部位小GIST的内镜下治疗循证医学证据较少，不作常规推荐。
07
小GIST的病理诊断
观点：小GIST常起源于固有肌层，通常核分裂象少见。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
依据：应常规报告其大小及核分裂象。组织学上，依据瘤细胞的形态可将小GIST分为3大类：梭形细胞型、上皮样细胞型和梭形细胞-上皮样细胞混合型。小GIST还可有一些特殊形态，间质可呈硬化性，可伴有钙化，偶可呈黏液样等。小GIST的免疫组化检测同样推荐采用CD、DOG1、CD34、琥珀酸脱氢酶B（SDHB）及Ki-67标记，可酌情增加SDHA标记（胃GIST）。CD和DOG1建议加用阳性对照。因小GIST仍具有一定的恶性潜能，特别是对于核分裂象大于5/5mm2的病灶建议对其进行基因检测，以指导后续靶向药物治疗。检测基因突变的位点，至少应包括c-Kit基因的第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12和18号外显子。小GIST核分裂象通常少见，其野生型占比较非小GIST高。
08
小GIST的分子靶向治疗
观点：小GIST通常不需要术前治疗，但是对于核分裂象＞5/5mm2者，术后建议行基因检测，应给予靶向治疗。
证据级别：C。
推荐意见：弱推荐。
依据：目前关于小GIST危险度分级数据较少。既往文献认为，胃小GIST，不论核分裂象多少，复发转移风险为0；非胃小GIST，核分裂象≤5/5mm2者，复发转移风险为0；非胃小GIST，核分裂象＞5/5mm2者，复发转移风险为50%～54%。按照目前的原发GIST切除术后危险度分级（NIH改良版），核分裂象＞5/5mm2者术后均应接受伊马替尼靶向治疗，推荐进行基因检测以便于预测治疗疗效。对于一些有镜下浸润生长的微观形态学特征的小GIST，可能也有一定的复发转移风险。
09
小GIST的观察策略
观点1：非胃来源小GIST不建议观察。胃小GIST可在患者充分知情同意下选择观察。
证据级别：C。
推荐意见：强推荐。
观点2：胃小GIST在随访中出现EUS或增强CT高风险表现时需结束观察，积极手术治疗。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
观点3：直径＞1cm的胃小GIST在观察中应当更加积极，建议每6～12个月复查1次。
证据级别：B。
推荐意见：强推荐。
依据：EUS检查是密切观察过程中最有效的评价手段，一旦EUS检查结果提示肿瘤直径增加，回声特点提示恶性或者出现临床症状均应果断进行手术干预治疗。由于部分GIST呈外生性壁外生长，故其内镜下表现为肿瘤直径较小，但实际上外生部分肿瘤直径较大，故不能单纯应用内镜检查代替EUS监测。因此，在诊断伊始直至随访阶段均应采取EUS联合增强CT检查的方案。
目前对于随访频率的选择尚无定论，建议微小GIST患者应至少每2年复查1次。对于接受随访观察的患者，需充分告知其相关风险，在随访中如出现EUS或CT高风险特征，应立即停止随访，接受手术治疗。
此外，近年来关于微小GIST自然病程发展的研究结果显示，对于在随访期间肿瘤直径超过一定界限点时，应考虑让患者接受更加积极的随访策略或直接手术切除治疗。Lachter等回顾性分析了EUS监测的70例GIST患者的临床资料（肿瘤平均直径为20.5mm），中位随访时间为23.2个月，结果发现，对于肿瘤直径＞17mm的患者GIST更易生长（P＜0.05）。Fang等对50例胃GIST（肿瘤直径＜30mm）患者，通过EUS检查进行了中位随访时间为24.0个月的随访，结果发现，直径＞14mm的小GIST更易出现肿瘤增大并伴有临床症状。Gao等对69例胃小GIST进行回顾性分析，发现对于直径＜9.5mm的肿瘤，可每2～3年复查1次；然而对直径≥9.5mm的肿瘤，则需每6～12个月复查1次。因此，对于直径＞1cm的小GIST在随访中应当更加积极，随访频率可以适当增加。
参考文献：
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会。临床肿瘤学杂志，２０２０，２５（4）：-。
来源：肿瘤/消化界-10-18
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