为了了解这些进展对于非小细胞肺癌治疗的影响，继而推测出其他的晚期实体瘤，我们简要回顾了ALK突变的晚期/转移性非小细胞肺癌的进展，ALK重排阳性是肺癌的一种分子亚型，主要发生在NSCLC，是组织学亚型腺癌的一种典型突变。
非小细胞肺癌靶向治疗的前提和进展
在一项开创性PROFILE试验中证实了，与化疗相比，使用克唑替尼（第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时，显著延长了具有这种预测性生物标志物的患肿瘤者的无进展生存期（PFS）。
之后分别在年和年，通过随机临床试验的头对头比较中，证实了第二代ALK—TKI药物，比如布加替尼和阿来替尼的PFS是优于克唑替尼的。重要的是，除了由反映率和反映持续时间所定义的更优的效果外，这些TKI所具有的*性通常比细胞*性的化疗要低的多。在接受ALK检测的约55%的转移性非小细胞肺癌患者中，2-3%的人有ALK重排，但同时也注意到，患有腺癌亚型的患者中有较高比例的人群接受了ALK检测。接受了这些新药中的其中一种治疗的患者的中位生存期将近3年，预估有62.5%的患者有5年甚至更高的生存期，其中一些生存时间超过十年。这在非小细胞肺癌的单纯化疗的治疗时代里，是无法想象的。
除了ALK突变的小细胞肺癌以外，自从BruceJohnson在年5月全球论坛上发表论文以来，非小细胞肺癌的研究进展仍在继续，在当时仅有四种致癌驱动因子（ALK、EGFR、BRAF、ROS）与现有疗法相关。卡马替尼和塞尔帕替尼获批用于针对两个额外的药物生物标记物——METex14跳跃和RET基因重组。
此外，除了TKI以外的其他的靶向治疗的研发还在继续，例如Sotorasib和Adagrasib两种靶向药，都作用于在13%的非小细胞肺癌中发现的KRASG12C的异位半胱氨酸上。该靶点已成为非小细胞肺癌中最大的药物肿瘤基因驱动基因。这曾经被视为“不可成药”的靶点如今已成为药物快速开发的领域，许多股东对于活性的靶向治疗持有谨慎并乐观的态度。
尽管我们仍明确的需要取得靶向治疗的更进一步的进展，但同样迫切的任务是进一步将广泛基础的基因组分析及时与广泛的大众化普及，教育新一代的医学肿瘤学家对其进行解释，为合适的患者增加类似的药物并且不会给患者或其家属带来灾难性的财务后果。
若要取得将靶向治疗并入非小细胞肺癌患者或其他晚期癌症患者的治疗管理中的最大效益，这些都是必不可少的组成。大规模的基因组分析可识别与某个匹配靶向治疗的敏感性相关的特定肿瘤的生物标志物。针对性治疗晚期肿瘤患者是一种不断发展的模式，与组织学配对的化疗不同，它需要医学肿瘤学家不断的学习，以发展结合生物标志物和靶向治疗的治疗假设。
最近的一项研究得出了令人震惊的结论，即一旦这样的药物获批，TKI药品的价格会相应的与非小细胞肺癌患者生存率成反比。这一发现突显了对于靶向治疗在财务影响方面有着持续和未被充分认识的困难，以及新药开发策略应对这一挑战的相关机遇。
其他肿瘤类型的进展
除了非小细胞肺癌以外，综合基因组分析（CGP）作为一种大规模的基因组分析方法应用于除非小细胞肺癌以外肿瘤，该方法的使用不断普及，与靶向和其他精准治疗的各种肿瘤类型都有不断发展的治疗机会的意识逐渐增强息息相关。对上述承诺的一项重要证明是，ASCO最近发现，在胃肠道癌症中的分子分析作为年年度进展奖，例如在胃癌和结肠癌肿HER2扩增的鉴定。
可以说，这种方法最吸引人的地方是最近“抗癌药物”获批的显著进步。例如拉罗替尼，NTRK抑制剂（已获批用于NTRK重排的癌症）和帕博利珠单抗用于二线治疗TMB高表达（大于等于10个突变/兆碱基）。表1列举出靶向治疗针对非-非小细胞肺癌肿瘤类型的适用性实例以及抗癌药物获批以及药物的效果。
肿瘤类型
分子突变/治疗
效果
实体瘤
NTRK融合/拉罗替尼
75%+ORR，未达中位DoR
实体瘤
TMB-H/帕博利珠单抗
10mut/mbORR29%,57%DoR＞12个月
结肠癌
MSI-H/帕博利珠单抗
一线治疗PFS.为16.5个月VS8.2个月（HR，0.60，95%CI，0.45-0.80；P=0.)
胃癌
HER2过表达/Trastuzumabderuxtecan抗体偶联药物
二线（ORR）51.3%VS14.3%；OS12.5个月VS8.4个月（HR，0.59；95%CI，0.39-0.80；P=0.
卵巢癌
BRCA1/2突变奥拉帕尼
中位OS，51个月VS38个月（安慰剂），针对铂敏感、复发性卵巢癌及BRCA1/2突变
胆囊癌
FGFR2融合/培米替尼
35%ORR
为了继续履行对非NSCLC肿瘤患者获益的承诺，CGP作为鉴定可药物化生物标志物和靶向治疗的手段，应该被广泛应用并且是可负担得起的。人们一致认为，机制驱动的、基因组特征的治疗性临床试验可成为一种较早考虑的治疗范例。对于没有真正“标准治疗“的系统性治疗（例如胆管癌）或疗效非常有限（例如胰腺癌）的特殊案例的肿瘤类型更应如此。由于通过生物标志物对患者进行分层，这通常倾向于确定可能受益于研究靶向治疗的人群，即使在早期的剂量爬坡试验中，该论点也反映了在肿瘤学药物的开发中。
靶向治疗的发展轨迹
既然非小细胞肺癌成为了精准肿瘤学的典范，那么我们预期靶向治疗进展的上限是多少呢？人们目前正在积极研究靶向治疗神经网络模型。目前，一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌单药治疗方案是第三代EGFR抑制剂奥希替尼。为了进一步提高患者获益，正在研究将化疗、抗血管生成剂以及作为单药使用的较为陈旧的EGFR抑制剂一起联合治疗。同时我们在积极探索其他非激酶靶点，例如之前认为“不可成药”癌症基因，前面提到的KRASG12C定向疗法可能会经历十年或者更长的时间进行连续临床研究，以初步建立一个或者多个同类成员获批单药治疗。然后，与奥希替尼一样，可能会进一步鉴定出有效的联合治疗方案，以增强反应的可能性并延长疗程，也许是针对化合物突变的亚类，例如STK11，KEAP1和TP53。
除了开发新的疗法以外，人们还扩展了现有的疗法的适应症，尤其是将靶向治疗迁移到在早期癌症的突破发现成果的治疗领域中。此处主要的举例依然是奥希替尼，它最近根据ADAURA试验中惊人的数据（HR接近于0.2）被获批用于可切除的EGFR突变型肺癌的辅助治疗。在这个令人激动的背景下，知识传播的速度，CGP广泛使用和可负担性，靶向治疗的获批，获得治疗性临床试验的机会以及新的治疗平台的潜力，与它们相关的挑战同样是需要令人冷静的。
(手翻自DIA，水平有限，错误之处烦请指正)
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