非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌主要的组织类型，手术是治疗NSCLC的重要手段，但对于部分局晚期患者，直接进行根治性手术难度较大，对于这部分患者，先给予新辅助治疗以实现降期缩瘤，是顺利实现手术提高患者获益的重要策略。近年来随着免疫治疗的发展，免疫新辅助治疗也得到了积极的探索。年1月12日，由百济神州自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗（百泽安?）正式获批联合化疗用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗，成为目前唯一一个获批该适应症的国内自主研发的PD-1抑制剂，为我国鳞状NSCLC患者提供了全新的治疗选择。本期将分享2例NSCLC患者病例，患者经替雷利珠单抗联合免疫的新辅助治疗后成功实现降期转化，且患者在后续的手术治疗及术后辅助治疗中均得到了更好的生存获益。
（病例点评专家：胡兴胜教授；病例分享专家：冯宇医师）
病例一胡兴胜教授
主任医师教授硕士生导师
中医院内科
中国医药教育协会化疗专业委员会副主委/秘书长
中国卫生健康医疗学会县域基层专业委员会副主委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
中国老年肿瘤学会微生物专业委员会常委
中国中医药研究促进会肿瘤专业委员会常委
中国癌症基金会肿瘤学培训项目讲师团讲师
国家卫健委远程医疗中心肿瘤专家委员会常委
北京癌症防治学会免疫治疗不良反应专委会副主委
北京慢病学会肺癌防治专家委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委
北京中西医结合学会肿瘤专业委员会常委
《临床药物治疗杂志》编委
《中国医药导报》杂志编委
冯宇医师
住院医师博士研究生在读
中医院内科
个人经历：
年-年：中国医科大学临床医学专业；
年-年：肿瘤学硕士，师从胡兴胜教授学习恶性肿瘤的内科治疗；
年-至今：肿瘤学博士，师从石远凯教授学习恶性肿瘤的内科治疗。
研究方向：晚期肺癌的化疗、靶向及免疫治疗。
病例一基本信息一般资料：患者男性，67岁，于年5月就诊。
主诉：确诊左肺鳞癌近1年，新辅助治疗后
既往史：高血压、糖尿病史多年。
个人史：吸烟40余年，20支/日，患病后戒烟。
家族史：父亲患前列腺癌，母亲患肺癌，兄长患胃癌。
胸部增强CT（年5月18日）：左肺下叶后基底段实性肿物，符合恶性，大小5.4×4.7cm；纵膈7区肿大淋巴结，短径2.1cm，考虑转移可能大。
腹部CT、脑MRI、骨扫描：未见明显异常。
支气管镜活检病理：分化差的非小细胞肺癌，形态及结合原单位免疫组化结果符合鳞状细胞癌，免疫组化：CK5/6(3+),CgA(±),Syno(-),TTF1(-),NapsinA(-),Ki67(+,＞90%)。
诊断：1.左肺下叶鳞癌（cT3N2M0IIIB期），纵隔淋巴结转移；2.高血压；3.糖尿病。
图1-1：基线期胸部CT
病例一诊治经过第一阶段：新辅助治疗
治疗方案：患者自年5月19日至年6月10日期间予以替雷利珠单抗（mgd1）+白蛋白紫杉醇（mgd1）+卡铂（mgd1），q3w的新辅助治疗共2周期。
2周期后病情评估为部分缓解（PR），胸部CT复查如图1-2所示，可见左肺下叶后基底段实性肿物，较前明显缩小，现大小约2.7×2.0cm，分叶状，边缘毛糙，周围多发斑片及索条影，牵拉肋胸膜及膈胸膜；纵膈7区转移淋巴结，现短径约0.9cm；余纵膈未见肿大淋巴结。
图1-2：新辅助治疗2周期后胸部CT
第二阶段：手术治疗
治疗方案：患者在年7月底行胸腔镜下左肺下叶切除术+纵膈淋巴结清扫术。
术后病理：左肺下叶送检肺组织内部分区域破坏，可见大片坏死，纤维组织增生，伴多量淋巴细胞、浆细胞等浸润，伴淋巴滤泡形成。未见明确肿瘤残存，支气管断端、血管断端均净，淋巴结未见癌转移（肺门0/2，5组0/1，7组0/1，9组0/1，10组0/4，11组0/2），提示病理学完全缓解。
胸部CT（年8月19日）：左肺下叶术后，支气管断端软组织稍厚，左肺散在条索影，左侧胸腔积液，以上倾向术后改变；纵膈7区淋巴结，现短径约0.9cm，同前相仿；其余未见异常。
图1-3：术后胸部CT
第三阶段：术后辅助治疗
治疗方案：患者于年8月24日至年9月14日期间接受白蛋白紫杉醇mgd1+卡铂mgd1+替雷利珠单抗mgd1,q3w方案辅助治疗，共2周期；后续于调整为免疫单药维持治疗。
治疗安全性：患者治疗期间安全耐受性良好，未出现治疗相关不良反应。
病例一总结本例患者老年男性，有长期大量吸烟史，体检发现左肺占位，经支气管镜取活检，病理证实为左肺鳞癌，完善全身系统检查后，临床分期为cT3N2M0IIIB期。患者接受2周期新辅助治疗（白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗）后疗效评价PR，后手术治疗，术后病理发现多量淋巴细胞浸润，未见肿瘤残存，达到病理学完全缓解。术后继续予白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗的术后辅助治疗及免疫单药维持治疗。患者治疗期间安全耐受性良好。
病例二病例二基本信息一般资料：患者男性，43岁，于年8月就诊。
主诉：发现右肺结节1年，近期病灶明显增大。
现病史：患者年9月体检发现右肺上叶尖段病变，年1月复查CT右肺上叶病变无明显变化，年8月复查病灶明显增大。
既往史、婚育史及家族史：无特殊。
个人史：吸烟30余年，10支/日，戒烟半年；否认饮酒史。
胸部CT（年8月）：右肺上叶不规则实性肿物，大小约4.2×3.6cm，牵拉邻近肋胸膜，中等度强化，考虑右肺上叶癌；右肺下叶小结节，大小0.2cm；右肺门淋巴结，短径约0.9cm；其余未见异常。
头颅MRI、骨扫描：未发现脑转移及骨转移。
诊断：1.右肺下叶鳞癌（cT2bN1M0IIB期），右肺门淋巴结肿大
图2-1：基线期胸部CT
病例二诊治经过第一阶段：新辅助治疗
治疗方案：患者自年9月2日至年9月23日期间予以替雷利珠单抗（mgd1）+白蛋白紫杉醇（mgd1）+卡铂（mgd2），q3w的新辅助治疗共2周期。
2周期后病情评估为部分缓解（PR），胸部CT复查（年10月9日）可见右肺上叶不规则实性肿物，大小约2.8×2.2cm，较前缩小；原右肺下叶小结节此次未见，建议追随；右肺门淋巴结，短径约0.9cm，同前相仿，建议密切追随；其余未见异常。术前再次复查胸部CT评估（年10月22日）见右肺上叶不规则实性肿物，大小约2.7×2.0cm，较前略有缩小，请结合临床。右肺门淋巴结，短径约1.0cm，同前相仿；其余未见异常；治疗期间胸部CT动态变化如图2-2所示。
图2-2：基线、新辅助治疗2周期后及术前胸部CT对比
第二阶段：手术治疗
治疗方案：患者在年11月2日全身麻醉下行单孔胸腔镜右肺上叶切除术、右肺下叶楔形切除术、系统性淋巴结清扫术。
术后病理：（右肺上叶）肺中分化腺癌，呈腺泡型，肿瘤细胞有退变，伴间质纤维化、钙化及大量炎细胞浸润及泡沫细胞聚集，结合病史，符合中度治疗后反应。残存肿瘤镜下最大径1.2cm，未累及脏层胸膜及叶、段支气管，未见明确脉管瘤栓及神经侵犯。周围肺组织未见异常。（右肺上叶支气管切缘）未见肿瘤。（右肺下叶结节）肺原位腺癌，镜下最大径0.4cm，未累及脏层胸膜。周围肺组织局部可见平滑肌增生。肺组织切缘未见肿瘤。淋巴结未见转移性癌（0/26），组织破碎，难以准确计数。pTNM：ypT1bN0。
免疫组化：AE1/AE3（3+），ALK-Neg（-）,ALK-VentanaD5F3（-）,BRAF-VE（-），C-MET（2+），EGFR（2+），HER2（1+）。
基因检测：显示EGFR基因第21号外显子错义突变(p.LR)。
胸部CT（年12月2日）：右肺术后改变；左肺上叶多发条索影伴粗大钙化，考虑为陈旧性病变；纵膈及左肺门未见明确肿大淋巴结；其余部位均未见异常病变。
第三阶段：术后辅助治疗
治疗方案：患者于年12月9日至年1月13日期间接受2周期辅助治疗，第1周期方案为白蛋白紫杉醇mgd1+卡铂mgd2+替雷利珠单抗mgd1,q3w；因第1周期替雷利珠单抗治疗期间出现胸闷、气短及全身疼痛，故第2周期治疗方案为白蛋白紫杉醇mgd1+卡铂mgd1；后续接受替雷利珠单抗单药免疫维持治疗，未再出现胸闷气短不适。
颈胸腹部增强CT（年2月18日）：右肺术后改变；左肺上叶多发条索影伴粗大钙化，同前相仿，考虑陈旧性病变；其余部位均未见异常。
病例二总结本例患者中年男性，有长期大量吸烟史，病理检查后明确诊断为右肺鳞癌，分期cT2bN1M0IIB期。患者经2周期新辅助治疗（白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗）后疗效评价为PR，可接受手术治疗。术后病理为双原发癌：（右肺上叶）肺中分化腺癌ypT1bN0M0IA2期；（右肺下叶结节）肺原位腺癌。术后患者先后接受免疫联合及免疫单药治疗，虽在联合治疗期间滴注替雷利珠单抗时出现胸闷、气短，但后续单药治疗时未再出现不适。
专家点评肺癌是中国乃至全世界范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，长期大量的吸烟史是肺癌发生的重要危险因素之一，而确诊时多数患者分期较晚是影响肺癌预后的重要原因之一[1-3]，腺癌大约占NSCLC全部病理类型的60%左右，鳞癌大约占30%左右[4]，是NSCLC的两大主要类型。
亚裔肺腺癌患者是EGFR基因突变的高发人群[5-6]，EGFR突变率为50%左右，因此推荐常规进行EGFR基因突变检测；肺鳞癌患者的分子特征不同于肺腺癌患者，其EGFR突变率不足5%，肺癌指南中仅推荐对不吸烟、经小标本活检诊断鳞癌或混合腺癌成分的患者进行EGFR突变、ALK融合及ROS1融合检测[7-8]，总体上肺鳞癌患者在靶向治疗中的获益极其有限。
免疫治疗开启了肺鳞癌和无驱动基因敏感突变肺腺癌患者治疗的新纪元。多项研究表明，晚期NSCLC患者的一线免疫单药治疗的获益人群主要为PD-L1高表达的患者[9-12]；而对于晚期NSCLC患者的一线免疫联合化疗，多项研究表明无论PD-L1表达高低，均能增加客观缓解率，并显著延长生存时间[13-17]。
对于早期NSCLC患者（包含I期和II期），免疫检查点抑制剂单药作为新辅助治疗的病理完全缓解率为10%[18],免疫检查点抑制剂联合化疗作为新辅助治疗的病理完全缓解率为33%[19]。对于IIIA期NSCLC患者，免疫检查点抑制剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗方案的病理完全缓解率达到了63%，2年PFS率为77.1%，期间未发生致死性不良事件，最常见的III级及以上不良反应为脂肪酶升高和粒细胞缺乏伴发热[20]。
病例1的患者在诊断时分期为T3N2M0IIIB期，由于纵膈7区淋巴结短径超过2cm，经外科会诊评估后预期无法行根治性手术切除。病例2的患者在诊断时分期为T2bN1M0IIB期，经过外科和内科全面评估后考虑该患者右肺下叶直径0.2cm的小结节不能完全除外转移，另外该患者右侧肺门区淋巴结贴近血管，手术难度较大，同样难以进行根治性手术切除。
尽管已有证据证明对于不可手术切除的局部晚期NSCLC患者，指南将根治性同步放化疗后进行PD-1单抗巩固治疗作为1级推荐[21-23],但同时也提到选择上述治疗方式对于患者的体力状况要求较高，除此之外，能够缩短总治疗时间的超分割或加速超分割放疗方式尽管能显著改善长期生存，但引起放疗并发症的可能性也更高，因此临床实用性受到一定限制，目前只能在一些选择性患者中开展。
在国内可及的PD-1抑制剂中，替雷利珠单抗脱颖而出，其在肺鳞癌领域的探索——RATIONALE研究[24]，以优秀循证医学证据，填补了晚期肺鳞癌这一难治瘤种的一线治疗空白。该研究纳入了例中国晚期肺鳞癌患者，结果显示，对比传统化疗，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者的中位无进展生存期（mPFS）（7.6个月vs5.5个月）、客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）及中位缓解持续时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月）。此外，PD-L1表达在1%TC、1～49%TC和50%TC时，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂组均显示出比传统化疗组更久的PFS，整体趋势与总体PFS相同。证实了替雷利珠单抗在晚期肺鳞癌患者中的充满希望的应用前景。
同时，替雷利珠单抗在NSCLC新辅助/辅助治疗领域的探索——RATIONALE研究[25]也在积极推进，研究针对我国可切除的Ⅱ期或ⅢA期NSCLC患者，旨在评估替雷利珠单抗或安慰剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，后续辅以替雷利珠单抗或安慰剂辅助治疗的有效性和安全性。研究现处于入组阶段，期待后续能为我国NSCLC患者带来更多生存福祉。
综合上述研究证据并结合患者的治疗意愿，这两例患者均选择了中国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇联合卡铂的诱导治疗方案，2周期治疗后全面复查提示病灶明显缩小，降期后病例1和病例2经外科评估均可手术切除，因此这两例患者后续进行了外科根治性手术切除。
病例1的术后病理提示送检肺组织为伴多量淋巴细胞浸润的大片坏死组织，未发现肿瘤残存，且淋巴结同样未见癌转移，术后病理分期达到了完全缓解。病例2的术后病理未达到完全缓解，但右肺上叶癌由IIB期降为IA2期，右肺下叶癌灶排除转移，病理证实为原位癌。值得注意的是，病例2在确诊时的细胞学病理为鳞癌，因此在术前诱导治疗时选择了免疫联合化疗的新辅助治疗方案，但该患者手术切除标本病理类型为腺癌，基因检测提示EGFRLR突变。对于EGFR基因敏感突变阳性的NSCLC患者，初始治疗往往选择靶向治疗，目前尚无免疫一线用于EGFR基因敏感突变阳性的NSCLC患者的大型临床研究，但本例患者的诱导治疗同样获得了比较满意的疗效，长期获益尚需进一步的观察。
通过对这两个病例的总结得出，将免疫治疗药物与传统的化疗方案联合作为不可手术切除NSCLC患者的新辅助诱导治疗同样具有可行性，且获得了很好的疗效，但是否能获得长期生存获益尚需进一步的随访观察，同时也更加期待相关的III期临床研究的开展及结果，用以指导这部分NSCLC患者的临床治疗。
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