今天小编为大家解读一篇肿瘤微环境种成纤维细胞（CAFs）与免疫抑制相关的综述。
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本文的核心观点
1CAFs表现出表型异质性，决定了它们在肿瘤中的功能
2不同的CAF亚群与免疫抑制微环境有关
3CAFs的免疫抑制功能同时在先天性和适应性免疫应答种起作用
4CAFs是抗肿瘤治疗的一个重要靶点
正文部分
在肿瘤中，癌相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境（TME）中最重要的组成部分。CAF是异质性的，由不同的CAF亚群组成，在肿瘤中发挥不同的功能。特定的CAF亚群积极影响肿瘤生长的各个方面，包括肿瘤细胞的存活和增殖、血管生成、细胞外基质（ECM）重塑、转移扩散和化疗耐药。
在过去的十年中，一些CAF亚群也被证明可以调节抗肿瘤免疫反应。它们可以增加调节性T淋巴细胞的含量，抑制效应细胞和细胞*免疫细胞的活性。这些功能主要是由细胞因子、趋化因子、生长因子和ECM蛋白的组成性分泌控制的，它们可以直接在周围的细胞外空间分泌，也可以通过微囊泡分泌。一些CAF还表达免疫检查点的关键调节因子。CAFs作为免疫抑制剂或肿瘤细胞进展的物理支持所发挥的不同作用，使其成为抗肿瘤治疗的理想靶点。
1TME的CAF异质性
（1）通过结合对六种CAF的marker基因的分析，在乳腺癌和卵巢癌中发现了四种不同的CAF亚群（称为CAF-S1到CAF-S4）。在侵袭性乳腺癌亚型和转移性淋巴结中检测到高水平的CAF-S1和CAF-S4亚群，证实间质肌成纤维细胞与不良预后相关.CAF-S1和CAF-S4通过互补机制促进转移。此外，早期管腔乳腺癌中CAF-S1亚群的积累与远处复发有关。相反，CAF-S2亚群在管腔乳腺癌亚型中富集，而CAF-S3成纤维细胞在健康组织中积聚。
（2）在CAF-S1亚群中，在胰腺癌中发现了两个不同的亚群，一种称为myCAF的产生基质的肌纤维母细胞表型和一种称为iCAF的免疫调节分泌型炎症性CAF。
（3）更确切地说，最接近癌细胞的CAF表现出肌纤维母细胞型myCAF表型，SMA高表达。更多的远端CAF表达高水平的IL-6，被定义为iCAFs。
（4）此外，在单细胞水平上测序的大量CAF-S1确定了8个不同的簇，其中3个簇属于iCAF亚组，5个簇属于myCAF亚组。通过分析每个簇最显著的通路和基因特异性，这8个簇可以被描述为：ECM通路（ECMmyCAF），解*通路（detox-iCAF），白细胞介素信号通路（IL-iCAF），TGFβ依赖通路（TGFβ-myCAF），伤口愈合信号（wound-myCAF），IFNγ和IFNαβ相关途径（IFNγ-iCAF，IFNαβ-myCAF）和acto肌球蛋白信号（actomyCAF）
2CAFs在抗肿瘤免疫应答中的作用
CAFs的促肿瘤功能可归因于其产生促生存因子的能力，其通过促进癌细胞增殖、存活和转移直接影响肿瘤进展，或通过诱导免疫抑制微环境调节抗肿瘤免疫应答的作用.这些基质细胞的免疫调节功能可以影响先天性和适应性抗肿瘤免疫反应。这可以通过分泌细胞因子和趋化因子（IL-6，CXCL1，CXCL12、CCL2）直接实现，这些细胞因子和趋化因子可以保留抑制性免疫亚群并抵消活化免疫细胞的效应器功能，也可以通过重塑ECM蛋白网络间接实现，形成免疫细胞进入的物理屏障。
3CAFs作为肿瘤治疗靶点
在肿瘤间质促进肿瘤进展并诱导抗肿瘤治疗产生耐药性的情况下，开发针对间质的新疗法可能会产生疗效。此外，CAFs的最新特征，包括新的CAFs亚群及其功能多样性的鉴定，使CAF靶向治疗成为癌症治疗的有希望的工具。
这些疗法包括
（1）通过细胞表面的marker基因去除CAF
（2）促使成纤维细胞恢复静息状态
（3）靶向下游效应分子与CAFs的激活信号
（4）靶向CAF产生的ECM蛋白
4总结
CAF是肿瘤的主要成分之一，支持肿瘤进展的不同阶段。然而，CAF异质性和CAF亚群的精确定义，以及特定标记和特定CAF亚群功能的复杂鉴定，仍然是CAF研究中最具挑战性的方面。近年来，CAFs的分子特性研究进展迅速。这为更好地理解CAF亚群介导的肿瘤促进和免疫抑制机制提供了基础。随后，这些最新的知识促进了新的癌症治疗策略的发展。总的来说，上述抗CAF治疗的目的是针对免疫抑制性CAFs的功能。
参考文献：MhaidlyR,Mechta-GrigoriouF.Fibroblastheterogeneityintumormicro-environment:Roleinimmunosuppressionandnewtherapies.SeminImmunol.Apr;48:.doi:10./j.smim...EpubOct17.PMID:.
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