在做靶向治疗和免疫治疗之前，患者都会被建议进行基因测序，看看癌细胞里基因突变是什么样的。靶向治疗检测几个到十几个基因就好，而免疫治疗的话，通常会被推荐检测PD-L1水平、微卫星稳定状态(MSI)，以及肿瘤突变负荷(TMB)。TMB检测通常花费不菲，高达上万元。
这个TMB检测必须做吗？其实也不尽然。在有些癌症里，TMB并不能很好地预测免疫疗法疗效，得到的昂贵检测报告其实很鸡肋，没什么实际用途。这种情况下不必做TMB检测。今天小编就给大家说说这是怎么回事，以及癌症治疗中，如何把钱花在刀刃上。
什么是肿瘤突变负荷？
近年来大家渐渐熟知的免疫疗法，是继靶向疗法之后癌症治疗史上又一重大的转折点。为了预测免疫治疗的效果，通常检测的指标有三个：
1.PD-L1表达
通常认为PD-L1表达越高，免疫治疗效果越好。一般通过免疫组化(IHC)就能检查肿瘤组织里PD-L1蛋白的表达水平，医院的病理科就可以做这项检查，价格在一两千元左右。
2.肿瘤基因突变负荷(TMB)
TMB反映了肿瘤组织里基因突变的多少。一般认为，肿瘤细胞里基因突变越多，TMB越高，就越可能产生更多异常的蛋白质，被免疫系统识别的几率增加，从而激活人体的免疫反应，让患者从免疫疗法中受益。一般认为TMB超过20个突变/Mb（Mb代表每百万个碱基），就是高；低于10个突变/Mb，就是低。TMB得通过二代基因测序技术来检测，要测量成千上百甚至更多的基因，价格也比较昂贵。
3.微卫星不稳定性(MSI)
可以通过PCR或二代基因测序技术来进行；也可以通过替代方法检测蛋白的表达情况。如果免疫组化检测表明MLH1、MSH2、MSH6和PMS2这四个蛋白中有一个表达阳性，就可以基本判断为基因错配修复缺陷，等同于微卫星高度不稳定（MSI-H），这种情况下TMB也会比较高。
美国FDA批准帕博利珠单抗用于TMB≥10/Mb的实体瘤患者，是基于一项临床研究的结果(图1)，TMB高的患者在免疫疗法里获益更多。但是该临床试验没有进一步评估患者TMB高的原因。到底是TMB高就能让患者获益，还是其他因素既能升高TMB，又有益于免疫疗法呢？
图1.肿瘤突变负荷TMB与总生存期的关系
FDA对这一适应症的批准，开启了TMB检测的网红模式，一个必须花费上万元的检测就这样流行了起来。但这个花费究竟值得吗？
肿瘤突变负荷不一定影响免疫疗法疗效
如果TMB数值大于10/Mb就可以使用PD-1/PD-L1抑制剂，那么大约18%的晚期结直肠癌患者可以使用PD-1治疗。
近期发布在新英格兰医学杂志的一项临床研究评估了名接受PD-1抑制剂治疗的晚期肠癌患者，其中TMB大于10/Mb的患者中位总生存期确实比较高，显著高于TMB数值低于10的肠癌患者。
但是如果对这些患者进行更精确的亚组分析发现，其实POLE或POLD1基因的突变状态（统称为pol-d）、基因错配修复缺陷状态（简称为MMR）才是最重要的影响因素。如果根据这两个影响因素进行细分，那么高肿瘤突变负荷TMB-H和低肿瘤突变负荷TMB-L的患者的生存曲线是差不多的（见图2）。也就是说，在没有基因错配修复缺陷的情况下，TMB不影响肠癌使用PD-1抑制剂的疗效。
图2.在没有基因错配修复缺陷的情况下，TMB不影响肠癌使用PD-1抑制剂的疗效。
研究者将这个分析扩展到包含名患者的其他实体瘤，如果将没有基因错配修复缺陷的患者分拣出来（这类简称MMRp），那么TMB数值高仅在少数肿瘤类型中表现为总生存期更好，比如转移性头颈癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤，在这些癌症里做TMB检测才有一定的意义。
图3.TMB指标对适用的实体肿瘤
美国FDA批准肿瘤突变负荷TMB数值≥10/Mb的实体瘤可以使用免疫治疗，这个标准其实太宽泛。应该综合考虑为何患者的TMB数值会高，是因为有基因修复缺陷，还是因为有POLE基因突变等原因。如果单纯基于TMB的一个绝对数值，其实并没有将真正能从免疫治疗受益的患者区分出来。
是否需要对TMB检测说不？
读到这里，我们知道了只有部分实体瘤，如转移性头颈癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤适合进行TMB的检测。因为对这几类实体瘤而言，TMB数值较高和较低的患者在总生存期上有显著区别。
对于其他的实体瘤患者，可以通过没那么昂贵的基因检测套餐产品检测少数几个驱动基因变异，或者通过实惠的免疫组化分析基因错配修复状态和PD-L1表达，也可以大致判断出能否从免疫治疗中获益。如果检测指标为阳性则可以选择单药免疫治疗，如果是阴性也不要气馁，可以通过免疫联合化疗治疗。
所以，很多情况下，肿瘤突变负荷检测不必做。如果患者花费高达数万元进行TMB基因检测，最终得到的却是一份没有实际作用的报告，会给很多患者和家庭增添了不必要的负担。多