导读：免疫治疗是近年来在肿瘤领域中的重大突破之一，但医学科学家从经验中发现，肿瘤患者一旦出现肝转移，就会对免疫治疗产生抗药性。为什么偏偏是肝转移影响了免疫疗效呢？出现了肝转移就不能选择免疫治疗了吗？别急，科学家已经找到了原因，也找到了对策。
我们知道，癌症被称为“众病之王”的原因之一就是它具有转移性，癌细胞会从原发病灶，通过血液、淋巴液等方式，像蒲公英一样被吹散到身体各处，再找到一个条件适宜的地方扎根、生长。
通常，对付肿瘤的方式，在早期首选手术切除，对于出现了转移或不适合手术的情况，可以选择基因检测，使用对应的靶向药，或PD-L1检测，使用免疫药物。但有时天不遂人愿，癌症出现转移，无法手术、没有基因突变、没有免疫指标，眼下真是束手无策！
在医学科学推进新药研发的时候，也有科研人员注意到，我们需要“开源节流”，也就是既探究新方法，同时也回顾为何已有的治疗方法不尽人意。来自美国密歇根大学罗杰尔癌症中心的医学博士MichaelGreen注意到，当癌症患者的肿瘤细胞扩散到肝脏时，他们对免疫治疗的响应，要比其他部位的转移的患者差得多！
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我们知道，肿瘤转移是导致癌症患者死亡的重要原因之一，不幸地是，癌症通常都会发生转移，尤其是转移至肝脏。
肝转移降低多癌种免疫治疗功效黑色素瘤患者的转移情况及生存曲线
非小细胞肺癌患者的转移情况及生存曲线
上图是研究中所有患者的转移情况，可以看出，黑色素瘤患者最常见的转移部位为肺、肝脏和脑部，非小细胞肺癌患者最常见的转移部位为肺、肝脏和肾上腺。相同的是，出现肝转移的患者，对免疫治疗的响应更差，同时，生存率也更低。
这充分说明，出现肝转移的患者在肿瘤治疗过程中，面临着更棘手的问题。
动物实验再一次证实肝转移影响免疫治疗确定了问题的存在，科研人员就要追根溯源，以确保这样的现象不是巧合。
不同接种部位的小鼠，免疫治疗后的肿瘤体积
不同接种部位的小鼠肿瘤大小
他们给小鼠接种了①皮下肿瘤、②皮下+肝脏肿瘤，并对他们进行相同的免疫治疗。经过一段时间观察发现，①肝脏没有肿瘤的小鼠在免疫治疗后肿瘤缩小，②肝脏有肿瘤的小鼠在免疫治疗后肿瘤没有明显变化。
接种一个或两个皮下肿瘤小鼠，免疫治疗后的肿瘤体积变化
为了排除②组小鼠是因为既有皮下肿瘤，又有肝脏肿瘤而导致的肿瘤负荷过大，进而导致免疫治疗效果差的因素，研究人员对比了③接种一个皮下肿瘤、④接种两个皮下肿瘤的小鼠，对免疫治疗的反应。结果发现，不论是几处皮下肿瘤，只要肝脏上没有发生转移，小鼠对免疫治疗的响应都很好。
实验到此，科研人员不禁反问：真的只有肝转移会对免疫治疗造成如此之大的影响吗？常见的肺部转移是否也会影响免疫治疗的疗效呢？他们进行了进一步的实验论证：
皮下肿瘤+肝/肺肿瘤小鼠，免疫治疗后的肿瘤体积
结果惊讶地发现，对比肺部肿瘤的小鼠，肝部长了肿瘤的小鼠，在经过免疫治疗后，甚至相当于没有治疗！
惊讶之余，研究人员又开始思考：相同类型的癌细胞出现在肝脏上会对原发肿瘤造成这么大的影响，那不同类型的癌细胞出现在肝脏上，是否也会影响到原发肿瘤呢？他们马不停蹄地开始了下一项实验：
肝脏上不同的癌细胞对免疫治疗原发肿瘤的影响
经过一段时间的免疫治疗后统计发现并不是肝部有肿瘤就会影响原发肿瘤的免疫治疗效果，而是与原发肿瘤相同的癌细胞（即通过转移到达肝部的肿瘤）才会影响免疫疗效。
原来是它弄丢了T细胞，怎么办？直到此刻，研究人员才终于相信，肿瘤转移到肝脏上，确实对免疫治疗产生了巨大的影响。所谓“擒贼先擒王”，导致这种现象的原因到底在哪里，究竟是什么因素影响了肝转移情况下的免疫疗效呢？
我们知道，免疫治疗对抗肿瘤最重要的一环，就是使T细胞恢复杀伤肿瘤的功能。使用PD-1/PD-L1单抗封锁免疫检查点，就可以达到这样的目的。
肿瘤中的T细胞数量（红色标记为T细胞）
所以，科研人员第一时间观察了肿瘤内部的情况，看看是不是T细胞受到了影响。果不其然，他们发现没有肝肿瘤的小鼠，接受免疫治疗后，T细胞数量可以恢复正常；而肝部肿瘤的小鼠，即使接受了免疫治疗，T细胞也没有明显增多。T细胞一定是被什么限制了！要找到罪魁祸首，必须查看所有的免疫细胞有什么变化，只要发现异常，就能进一步确定今后的治疗方案。肝脏免疫细胞群落分析
通过技术手段，科研人员看到在肝转移的小鼠体内，巨噬细胞明显地增多了，同时，T细胞数量明显下降。这说明，肝脏中的巨噬细胞“坑害”了本应该发挥抗癌作用的T细胞，因此影响了免疫疗效。
这下一切都说得通了，癌症出现肝转移，导致肝内巨噬细胞大量增殖，而一些巨噬细胞（CD11b+F4/80+型）会募集全身的T细胞来到肝脏，并诱导它们死亡，进而降低T细胞的数量和功能，导致免疫治疗的效果下降。换句话说，肝转移导致T细胞被“引诱”到肝内，然后被“销毁”，失去了抗癌“原材料”，免疫治疗就达不到预期的疗效。
放射治疗+免疫治疗，老树开新花找到了原因，就可以对症下药。研究人员开始集中火力消灭肝脏转移灶，以便解除对T细胞的牵制。所以，定向放疗被选择为联合免疫治疗的帮手。在肝转移的情况下，PD-L1单抗联合定向放疗，比单纯免疫治疗或放射治疗，都能更大程度地“解放”T细胞，使它们的数量明显增加。免疫治疗联合放疗对肝转移小鼠原发肿瘤的影响
我们可以看到，免疫治疗加上定向放疗，对付肝转移情况下的肿瘤，原发灶缩小效果媲美没有肝转移时单纯应用免疫治疗；并且这种联合疗法也使肝转移小鼠的生存期得到显著地延长。
肝转移小鼠体内的肿瘤变化情况
除了统计图，从照片上可以更直观地看到，对比单纯的免疫治疗或放射疗法，肝转移小鼠接受定向放疗+PD-L1免疫治疗后，不仅肝部癌细胞都消失了，原发灶也显著地缩小。
解除免疫抑制，释放机体免疫力才是王道这一项发表在顶级期刊《自然医学》上的研究，不仅揭示了肝转移导致免疫治疗失效的原因，同时也找到了扭转这种逆境的方法。总的来说，转移到肝脏的肿瘤会促使免疫细胞群落发生改变，进而使免疫治疗失效；利用放疗消除肝部肿瘤后，可以使免疫细胞恢复正常，在PD-1/PD-L1的药物治疗后，发挥出原本的抗癌效果，使肿瘤缩小甚至消失。
虽然免疫疗法已经改变了许多癌症，但出现肝转移的肿瘤患者患者几乎无法从免疫疗法中受益。我们的研究表明，使用放射疗法逆转这种耐药性可以增强免疫治疗的效果。这有可能真正改变这些患者的预后。
——密歇根医学大学放射肿瘤学
MichaelGreen教授
这一研究不仅给临床治疗带来启发，对医生的用药策略给出更科学的建议，对肝转移的癌症患者，也有了逆境中改变治疗方案的依据。我们希望，有更多更高效的治疗方式或组合用药，能使抗癌过程变得更加顺利，这也是科研人员、医务人员和肿瘤患者共同的期盼。
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封面图片来源：稿定设计
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