郑燕
医院医院胸外科
河南省肺癌诊疗中心
随着肿瘤患者的生存期延长，肺转移瘤发病率越来越高。肺转移瘤由于来源、原发灶不同、转移数目不同、发生时间不同，治疗方案的选择差异很大。怎么处理它也是肿瘤内科医生和胸外科医生经常感到困惑的问题。
摘要：手术切除是肺转移瘤治疗的选择之一，大量回顾性研究提示对原发灶已控制的患者，彻底切除肺转移瘤能带来生存获益。应用肺转移瘤切除术，需对患者进行综合评估。任何原发瘤病理类型，彻底切除都是主要的预后因素。无瘤间歇期长、肺转移瘤数量较少是有利的预后因素。推荐采用经胸肋三角手辅助胸腔镜双肺转移瘤切除的手术方式。肺门与纵隔淋巴结转移是手术的相对禁忌证。现有的影像学检查存在遗漏肺转移瘤的风险。肺转移瘤扩大切除术可使部分患者受益。部分肺转移瘤再发再切仍有生存获益，故肺转移瘤切除术需注意保护正常肺实质。我们就这些临床问题进行文献综述，以期为肺转移瘤的外科治疗提供参考。关键词：肺转移瘤；外科治疗；筛选标准中图分类号：R.2文献标识码：A文章编号：-（）01--11
约20%～54%的癌症患者在其自然病程中会发生肺转移[1]。随着生存期延长，肺转移瘤发病率越来越高。肺转移瘤形成机制尚不清楚[2]，但符合一定标准的患者，切除肺转移瘤可显著延长生存期[3-4]。手术治肺转移瘤的争议焦点包括：手术适应症、术前影像检查、手术方式、淋巴结清扫和切除范围[3-4]。我们针对这些问题，全面收集肺转移瘤外科治疗的文献。我们检索了MEDLINE（～年），中国期刊全文数据库（CNKI，～年）。检索关键词包括肺转移瘤，肺转移瘤切除术等。我们分析总结了这些临床证据，发现临床问题，以期为提高肺转移瘤外科治疗疗效和加强相关临床研究提供依据。1肺转移瘤切除术适应证
共纳入10篇文献[5-14]，包括3篇综述，6篇分析性研究，1篇描述性研究。恶性肿瘤出现远处播散及无法彻底切除的转移时，通常认为局部手术治疗已无生存优势，但部分肺转移患者却可从中获益。头、颈肿瘤肺转移的配对分析显示，与保守治疗相比，行手术治疗患者生存间更长[5]。肉瘤肺转移治疗方式的决策树模型显示，手术不仅可以改善预后，而且效益-成本比化疗高得多[6]。与全身化疗的*性反应比较，手术患者往往恢复更快[7]。如何确定这部分受益人群？年，Alexander等[8]首次提出肺转移瘤手术适用范围，年Thomford[9]进一步修订完善，基本形成目前广为接受的3大基本标准：原发灶已控制、无肺外转移或可切除的肺外转移可行彻底切除。有证据显示只要符合一定筛选条件，复发后再切除患者也能受益。迄今为止没有对比肺转移瘤手术与保守治疗的前瞻性随机对照临床试验结果，支持该标准的相关证据级别不高[10]。其中影响最大的是国际肺转移瘤注册机构（TheInternationalRegistryofLungMetastases，IRLM）从～年纳入例肺转移瘤患者进行的分析研究[11]。该机构囊括了欧洲、美国及加拿大的18家胸外中心。统计发现三大预后因子：彻底切除、较长的无瘤间歇期（diseasefreeinterval，DFI）和肺转移瘤数量，其中DFI＜36个月、多发转移是独立危险因素，上皮癌和肉瘤对患者生存期的差异无统计学意义。总体5年生存率为36%。切除不彻底会严重影响5年生存率，仅有13%。纳入欧洲肿瘤研究所单中心10年例回顾分析数据提示：彻底切除、原发肿瘤的病理类型、DFI≥36个月为独立预后因素[12]。虽然较短的DFI及数量较多的肺转移瘤是独立的不良预后因素，但不是排除手术的条件。原发肿瘤未控制术前评估肺转移瘤无法彻底切除是肺转移瘤切除术的绝对禁忌[13-14]。于没有前瞻性研究，我们不能肯定手术切除优于保守治疗[10]，但是彻底切除患者5年生存率要远远高于非彻底切除患者，提示手术可能优于单纯化疗、放疗[11]。IRLM的研究奠定了肺转移瘤外科治疗的地位，也是现今治疗的最基础依据。2术前影像学检查共纳入4篇文献[15-18]，包括2篇分析性研究，1篇描述性研究，1篇前瞻性队列研究。由于肺外转移是肺转移瘤切除术的禁忌证，故我们推荐候选手术患者都接受18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层显像-X线计算机断层显像(18F-FDG-PET/CT)检查，PET/CT特异性较高[15]，是排除肺外转移、确定原发灶无复发的理想检查手段。随着胸部CT技术的不断发展，CT发现小结节的敏感性不断提高，越来越多研究证实其发现小结节的能力远胜过PET/CT[15]。故将二者结合是较理想的术前检查选择。薄层多排CT理论上可发现最小直径为1mm的肺部结节[16]，但我们的回顾性分析发现，对于＜4mm的结节，薄层多排CT有较高的遗漏率，几乎不能发现1mm的结节[17]。Cerfolio等的前瞻性队列研究对比64排薄层CT结合PET/CT与术中手触诊发现肺转移结节的差别，CT＆PET/CT在30例患者中存在漏报，15个结节不在所报的肺叶[18]。现有的术前检查手段仍无法与术中手触诊相提并论。所有以影像学为基础的治疗方式，都存在遗漏肺转移结节的风险，即去除肺转移瘤不彻底的风险。3手术入路纳入手术入路文献10篇[14,19-27]，其中直接相关文献5篇[17,19,25-27]：1篇综述，3篇分析性研究，1篇描述性研究。现阶段肺转移外科治疗有多种入路，由于缺乏有力的证据，入路的选择多由外科医生的习惯决定。即使同一家中心，不同的胸外医生也有不同的选择[14]。主要5种入路包括胸骨正中切开、贝壳式切口、侧切口（保留肌肉的前外侧及后外侧切口）、胸腔镜（video-assistedthoracoscopicsurgery，VATS）、手辅助胸腔镜（hand-assistedthoracoscopicsurgery，HATS）。每种入路都有优、缺点。胸骨正中切开可以同时显露双侧胸腔，比贝壳式切口的术后疼痛要轻，但由于心脏的阻挡，左肺显露受影响，双下肺显露不佳，肺门也无法很好显露。贝壳式切口可以完成双侧探查，与胸骨正中切开相比，该切口可以充分显露肺门与下肺，但术后疼痛较重。侧切口是传统的肺切除切口，可以保留前锯肌或背阔肌，单侧肺及肺门的显露较好，但单侧开胸争议较大[19]。单侧探查不符合恶性肿瘤转移特性的生物学行为特点，很难保证彻底切除。VATS微创优势显著，术后疼痛轻，康复快，住院时间短[20]。但VATS以影像学为基础，即使高分辨率CT与PET/CT结合仍有遗漏肺转移结节的风险[18,21]，而且术中肺小结节的定位相当困难[17]。McCormack[22]指出要完成彻底切除，手触诊是必须的选择。协助VATS定位切除的工具越来越多，如术前CT引导下经皮肺穿刺定位[23]，经皮肿物旁锝植入[24]等。这些新技术成本高，难于推广且未能证明比手触诊更有效。
HATS为所有的争论画上了句号。年Mineo等[25]首次报道了移除剑突的横切口HATS双肺转移瘤切除术。该术式结合了胸腔镜的微创优势与双侧开胸的手触诊优势，单次手术完成双侧探查，但触诊手对心脏的压迫较重。Mineo等[25]报道术中心律失常严重，且肺尖及双下肺探查困难。年Wright等[26]报道了双侧肋弓下弧形切口HATS双肺转移瘤切除术，触诊手不会压迫心脏，但膈肌损伤较重[27]。我们回顾性分析本组～年间55例采用上腹正中手辅助切口经胸肋三角HATS双肺转移瘤切除术的患者，5年生存率为59.8%。该术式结合了Mineo术式与Gavin术式的优点，而且各个肺叶的探查都不存在困难，膈肌损伤小，对心脏压迫轻，术中心律失常发生率低[17]。对深在肿瘤，经该切口可完成肺叶切除[17]。我们推荐经胸肋三角的HATS双肺转移瘤切除术作为肺转移瘤的标准切除方式。4淋巴结清扫纳入肺转移瘤纵隔淋巴结清扫直接相关的文献15篇[14,28-41]：1篇综述，1篇评论，2篇描述性研究，11篇分析性研究。纵隔和肺门淋巴结已经发生转移的患者是否可以接受手术？肺转移瘤切除术是否应该常规清扫淋巴结？现阶段系统肺门、纵隔淋巴结清扫并不是肺转移瘤切除术的常规内容。无论是采样还是清扫，淋巴结的阳性率在10%～33%，平均22%[28-31]。欧洲胸外医师协会（EuropeanSocietyofThoracicSurgeons，ESTS）的报告显示，55%的外科医生进行淋巴结采样，33%的外科医生进行淋巴结清扫[14]。结、直肠癌、肾癌、子宫癌、头、颈部肿瘤如果发生纵隔淋巴结转移，预后较差[32-38]。最新的大宗分析显示无淋巴结转移患者中位生存期为63.9个月，肺门受累患者中位生存期为32.7个月，肺门、纵隔受累患者中位生存期为20.6个月[31]。Welter[39]分析结、直肠癌肺转移术前评估淋巴结阴性，而术后证实肺转移的病例。纯肺转移瘤患者中位生存期86个月，肺门受累患者中位生存期为25个月，纵隔受累患者中位生存期为35个月，差异均有统计学意义。单纯肺转移、肺门受累、纵隔受累患者的5年生存率分别为78.5%、0%和0%。
淋巴结受累提示较差的预后在学界已无太大争议。淋巴结清扫是否能带来生存获益尚不清楚。但肺门、纵隔淋巴结可以提供更多信息，精确分期，指导后续治疗，可用来研究淋巴清扫与预后的关系。美国外科医师学会肿瘤组开展的前瞻性随机临床对照试验ACOSOGZ，共计纳入例患者，结果显示，纵隔淋巴结清扫延长手术的中位时间是15min，不影响中位住院时间，未增加术后并发症[40]，也未增加并发症发生率和死亡率。在肺转移瘤的治疗中，淋巴结清扫的意义在于判断预后，指导进一步治疗。而切除本身是否可使生存受益，尚有较大争议。现阶段的认识，保证肺转移瘤足够的切缘才是手术治疗的关键。部分学者认为纵隔淋巴节转移，可能来源于胸腔外的原发肿瘤，这部分患者即使行肺转移瘤切除也很难获益。Treasure[41]建议行术前纵隔镜检，对于纵隔淋巴结受累患者，不再考虑以彻底治疗为目的的肺转移瘤切除术。而接受肺转移瘤切除术患者，以研究为目的可考虑系统的肺门及纵隔淋巴结清扫。5肺转移瘤的扩大切除术共纳入文献7篇[11,42-47]：4篇分析性研究和3篇综述。肺转移瘤可能临近肺门或侵袭肺外结构。对于这些患者，若要达到彻底切除肿瘤，常规的楔形切除术已无法满足要求。这时可以考虑肺段切除、肺叶切除、肺转移瘤与受侵胸部结构一并切除，只要患者有足够的心肺储备，甚至可以进行全肺切除[42]。IRLM的病例中，肺楔形切除占67%，肺段切除占9%，肺叶切除或双肺叶切除占21%，全肺切除占3%。肺叶切除与双肺叶切除的死亡率为1.2%，全肺切除为3.6%[11,43]。大多数零散报道全肺切除后生存时间不超过2年[44]，最好的5年生存率报道来自IRLM。IRLM认为其5年生存率优于原发肺癌，但Migliore等[45]认为数据少，存在选择报道偏倚，建议只在惰性较高的肺转移瘤中应用。Putnam等[46]报道11例连续切除胸壁，8例连续切除膈肌、心包膜或上腔静脉的患者围术期死亡率为5%，5年生存率为25%。Grunenwald等[47]报道12例全肺切除，中位生存期只有6个月，2例于术后30d死亡，5年生存率10%。
综上所述，只要可以达到彻底切除的目的，可以考虑肺段、肺叶切除，受侵胸部结构一并切除，但对于全肺切除仍应慎重对待。6肺转移瘤再发与再切除共纳入文献11篇[11,48-57]，全部为分析性研究。再发问题在肺转移瘤术后并不少见，大量再切除获益报道提示术后需长期随访，相应也有了评估再切适用范围的问题。IRLM研究显示再发率与原发病理类型相关，肉瘤、黑色素瘤再发率为64%，上皮癌为40%[11]。在检索到的文献中，肉瘤及结肠直肠癌肺转移反复切除的报道较多，且多为低年龄段。单纯肺转移瘤再发，反复接受4次切除，仍有大量生存获益证据[48]。肉瘤肺转移复发再切除的3年生存率为31%，反复切除是独立预后因素[49]。Jaklitsch等[50]研究54例肺转移瘤再发再切除2～6次的患者，接受2次切除的5年生存率为59%，接受3次切除的5年生存率为33%，接受4次及上切除的患者生存率为38%。无论之前接受过几次切除，有复发无法切除的患者，中位生存期则只有8个月。无论是何种病理类型，影响再发患者生存率的首要因素，也是目前支持证据最多的因素是第一次手术与第二次再发手术的时间间隔，时间间隔大于40个月是最显著的有利预后因素（P=0.）。而两次手术时间间隔小于6个月是最不利的预后因素，因此这部分患者要慎重考虑手术[51-52]。研究提示再发数量与预后相关，多于2个的肺转移瘤再发5年生存率为20%，单个再发5年生存率为60%[53]。综上所述，局限于胸腔，可以彻底切除的再发肺转移瘤可能获得长期生存。肺转移瘤切除术基本标准也适用于再发患者的初筛。既然反复切除有生存获益，那么施行转移瘤切除需要考虑再次开胸切除的可能。在不影响无瘤原则的情况下，尽可能保留正常肺实质。过度肺切除不仅影响肺功能，且可能影响再发后的切除，有潜在剥夺患者延长生存机会的可能。适于反复切除的原发病理类型包括：结肠直肠癌、肾细胞癌（renalcellcarcinoma，RCC）、肉瘤、生殖细胞瘤、头和颈部肿瘤[33,54-57]。7肺实质的保护共纳入4篇文献[58-61]：1篇基础研究，1篇I期临床试验和2篇分析研究。肺转移瘤切除术的目标是保证切缘阴性，切除尽量少的正常肺。由于肺转移瘤多位于外周，肺楔形切除足以切移除肿瘤，一般距离瘤体边界1cm[58]。大部分肺转移瘤再发再切除仍有生存获益，在保证无瘤原则的前提下，尽量保护正常肺组织。研究提示行肺楔形切除术与肺叶切除术患者生存无差异[11]。对于深在的肿瘤，为避免肺叶的损失，Rolle等[59]提出用nmNd：YAG（钕掺和钇、铝、石榴石）射线进行深部肺转移瘤切除。该治疗方式的远期疗效有待进一步观察。肺功能受限患者可以考虑射频消融（radiofrequenceyablation，RFA）与立体定向放疗（stereotacticradiotherapy，SRT）[60]。二者都以影像检查为基础，有遗漏肺转移结节的风险。有研究显示RFA2年局部复发率高达35%，46例术后有36例复发[61]，故能耐受手术的情况下不建议接受这些治疗。对浅表的肿瘤，由手辅助确定边界，尽量保留正常肺。深部较大的肿瘤仍旧推荐行肺叶切除术。肺功能障碍者，可以尝试医用固体激光器、RFA、SRT、微波消融、冷冻等。8各种原发肿瘤的预后因素8.1结、直肠癌共纳入12篇文献[34,62-72]：1篇临床指南，3篇综述和8篇分析性研究。结、直肠癌肺转移瘤是肺转移瘤切除术应用最多，也是预后较好的病理类型。Welter等[34]分析例结肠癌肺转移手术治疗，5年生存率为39%，中位生存期为47.2个月。Rotolo等[62]分析23例单个肺转移瘤，5年生存率为56%，中位生存期为74个月。Broasio等[63]纳入例结、直肠癌肺转移瘤患者，其5年生存率为55.4%，10年生存率为30.8%。Pfannschmidt等[64]综述结、直肠癌肺转移瘤切除术的17个研究，共计例，彻底切除是最重要预后因素，而肺转移瘤数量，肺转移瘤最大直径、DFI、化疗、手术方式都无影响，再发再切除可以获益。无肺门淋巴结转移患者的5年生存率为54%，肺门受累患者的5年生存率只有6%[64]。Onaitis等[65]得出DFI＜1年、女性患者、肺转移瘤数量＜3个是独立预后因素，其中以DFI＜1年的孤立肺转移瘤患者预后最好。Broasio总结主要预后因素包括肺转移瘤数量、DFI＞24个月、彻底切除[63]。不少研究提示术前癌胚抗原（CEA）水平是重要的预后因素，但不是排除手术的指标[33-34,66]。结肠癌首位转移靶器官是肝，而不是肺，只有2%的患者仅仅转移于肺部[67]。大部分肺转移同时存在肝转移。肝、肺转移，行转移瘤切除术，可以明显提高5年生存率（45%）。美国梅奥医学中心（MayoClinic）的报告指出有选择的对肝、肺转移行转移瘤切除术安全有效，可显著延长生存时间[68]。日本的研究数据显示，结肠直肠癌肝、肺转移，只要可切除，5年生存率为40%～50%。同类患者，全身化疗的中位生存期为20个月[69]。肺转移瘤的数量、单侧或双侧转移、术前CEA水平、纵隔淋巴结、肿瘤分级都影响预后。肝、肺先后转移患者的预后优于同期转移[70]。可切除或已切除的肝转移瘤对肺转移瘤切除术后患者生存无影响[68]。支持对同时或先后存在的肝、肺转移瘤，行扩大的甚至是反复的肺转移瘤切除术[71,72]。8.2软组织肉瘤共纳入11篇文献[6,54,73-81]：1篇综述，1篇描述性研究和9篇分析性研究。除结肠直肠癌外，软组织肉瘤（softtissuesar