结节性硬化症(tuberousselerosis)又称Boumeille病,是-种常染色体显性遗传神经皮肤病，以皮肤损害、癫痫发作和智能减退为主要临床特征,发病率为1/10万。临床上可以见到皮肤、神经系统、心脏、肾脏和其他器官的多系统损害。
病因和发病机制
本病以常染色体显性遗传为主,但也可见不少散发病例。本病主要由编码hamartin蛋白的TSCI基因,编码tuberin蛋白的TSC基因突变导致,其中TSC突变更为常见,大约15%的患者无基因突变。
TSC1和TSC编码的蛋白质形成复合物,间接抑制细胞生长和蛋白质的合成,当突变时会破坏这种抑制功能,导致细胞异常增殖和错构瘤形成。一般情况下,这种异常增殖是有限的,不会向恶变方向转化。
病理
脑部的主要病理改变是神经胶质增生性硬化结节,广泛出现于大脑皮质、白质和:室管膜下。结节可使脑回增宽变白、变硬,大小从5mm~3cm不等，断面上灰、白质分界不清,常伴有钙质沉积,可出现异位症及血管增生等。硬化结节凸入脑室内可形成特有的白色和(或)粉红色的烛泪样肿块,阻塞室间孔、中脑导水管和第四脑室底时可引起脑积水。这种结节也可见于基底核、丘脑和小脑,脑干和脊髓受累罕见。显微镜下,这些结节是由胖大的纤维性星形细胞交织排列构成。在大脑皮质和基底核处,可见到巨大或成气球样的细胞,难以分清是神经元或胶质细胞。皮肤改变主要是皮脂腺瘤,由皮肤神经末梢.增生的结缔组织和血管组成。眼部可见视网膜上的晶状体瘤,为神经元和胶质细胞所构成。其他脏器病理改变如心、肝、肾、肺等也可发生错构瘤、骨质硬化和囊性变。
临床表现
患者通常是在~3岁内出现明显的智能减退和癫痫发作。不同的皮肤损害可在不同年龄段出现,面部损害通常是在4~10岁出现，以后逐渐加重。智能减退、癫痫发作和皮肤损害程度可以是不平行的。
1.神经系统损害癫痫发作是主要症状。婴儿期可表现为特征性的肌阵挛性痉挛发作,伴或不伴有脑电图的高度节律异常。儿童和成人主要是全面性强直阵挛发作或复杂部分性发作。癫痫发作出现的年龄越小越易出现精神发育迟滞,如果没有癫痈发作则几乎不会出现精神发育迟滞。智能减退多量进行性加重，常伴有情绪不稳、行为幼稚、易冲动和思维紊乱等精神症状，但也有始终不出现智能减退的病例。根据结节发生的部位,还可以有相应脑区的症状和体征。
.皮肤损害色素脱失斑是最早的皮肤改变,出生时即存在,通常是线状分布于躯干和肢体，呈椭圆形,从数毫米到数厘米不等。3个以上长度超过1cm的色素脱失斑提示诊断。90%以上患儿到4岁时有明显的皮脂腺瘤。所谓的面部皮脂腺瘤,实际上是血管纤维瘤,主要分布在鼻唇沟、颏部和颊部,偶尔出现于前额和头皮处,呈粉红色或淡棕色表面光滑的蜡样丘疹(图0-4)。10岁以后患儿可出现明显的鲨革样斑，常见于腰骶部，它是一种结缔组织错构瘤,呈肉样颜色，直径1~10cm,平坦,略隆起,具有诊断价值。
3.其他脏器的损害可有视网膜或视神经处灰色或*色的晶状体瘤,牙釉质上多发性的小凹，牙龈纤维瘤,心脏的横纹肌瘤,肺囊肿和淋巴管平滑肌瘤，肝、肾囊肿和血管肌脂瘤,胃、小肠和结.直肠错构瘤样息肉,骨囊肿，甲床下或甲周纤维瘤等。此外,还可以有颅内动脉、主动脉和腋动脉处的动脉瘤。
辅助检查
头颅CT或MRI可以发现室管膜下巨细胞星形细胞瘤、皮质中的结节、钙化以及血管发育异常如血管瘤的存在(图0-5);定期肾脏超声检查可以评价肾脏的囊肿和血管肌脂瘤的改变,有助于在肾功能不全之前进行干预治疗;超声心动图可以发现心脏横纹肌瘤的存在;心电图可以发现心律失常;对怀疑有癫痫发作的患者应做脑电图检查。
诊断
临床诊断标准包括了11项主要特征及6项次要特征,若有条及以上主要特征,或一条主要特征及条及以上次要特征时可确诊。主要特征包括:①色素脱失斑(≥3个,直径至少5mm);②面部血管纤维瘤(≥3个)或头部纤维斑块;③指(趾)甲纤维瘤(≥个);④鲨革样斑;⑤多个视网膜错构瘤;⑥皮质发育不良(包括结节和脑白质放射状迁移线);⑦室管膜下结节;⑧室管膜下巨细胞星形胶质细胞瘤;⑨心脏横纹肌瘤;⑩淋巴管平滑肌瘤病(一种成年TSC患者的肺部病变);血管平滑肌脂肪瘤(≥个);若只有10和11项则不符合确诊标准。次要诊断标准包括:①"斑驳样”(ofet)皮肤病变(1~mm色素脱失斑);②牙釉质凹陷(3处);③口内纤维瘤(≥个);④视网膜无色性斑块;⑤多发肾囊肿;⑥非肾性错构瘤。
当疑似本病而临床表现不足时,国际指南推荐进行基因检查。只要在非病变组织中查出致病性TSC1或TSC突变基因则不论临床表现如何，即确诊TSC。
鉴别诊断
应注意同神经纤维瘤病相鉴别,后者也累及皮肤、神经系统和视网膜。
治疗
西罗莫司(sirlimus)可用于结节性硬化症相关的肾脏血管肌脂瘤和脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤的治疗。对于癫痫的控制要根据患者的年齡癫痫的发作类型和癫痛综合征以及所涉及的其他器官损害来选择合适的药物。对于婴儿痉挛症的控制首选氨己烯酸，托吡酯、拉莫三嗪、ACTH或类固醇类药物也有效。药物治疗无效的癫痫患者可采用手术治疗,包括局灶性脑皮质切除、胼胝体切断术、迷走神经刺激术。若脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤引起阻塞性脑积水或有明显的占位效应时,可考虑手术治疗。
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