年2月3日
美国食品和药物管理局(FDA)已批准Tepmetko(替波替尼)在对患有转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者的治疗进行优先审查后，发现间质-上皮转化(MET)外显子14跳过改变。根据总体响应率和响应持续时间，该指示在加速批准下获得批准。
“约3%至4%的非小细胞肺癌患者会出现METex14跳过现象，患有这种侵袭性肺癌的患者通常是老年人，临床预后不佳，”斯隆·凯特琳纪念癌症中心胸部肿瘤服务中心VISION首席研究员兼临床主任保罗·白医学博士说。“迫切需要有针对性的治疗，这种治疗有可能产生持久的抗肿瘤活性，并改善这种具有挑战性疾病患者的生活。替梅特科为携带这些基因突变的转移性非小细胞肺癌患者提供了一种重要且受欢迎的新治疗选择。”
替美曲克(替波替尼)是第一个也是唯一一个经FDA批准的每日口服一次的MET抑制剂，以两片毫克(毫克)的形式给药。转移性非小细胞肺癌患者应根据MET外显子14跳跃性改变的存在选择Tepmetko治疗。
于年3月在日本获得批准。在此前授予药物突破治疗称号后，美国食品和药物管理局根据其实时肿瘤学审查试点计划完成了审查。美国食品和药物管理局最近也批准了孤儿药的命名。
欧洲药品管理局于年11月批准了替波替尼的上市许可申请。
关键试验结果VISION(NCT)是一项正在进行的关键的第二阶段、多中心、多队列、单臂、非随机、开放标签研究，研究了例中位年龄为73岁的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的替波替尼单药治疗，其中MET外显子14(METex14)跳过了改变。符合条件的患者被要求患有晚期或转移性非小细胞肺癌，伴有METex14跳过改变，表皮生长因子受体(EGFR)野生型和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性状态，至少有一个可测量的病变，由实体肿瘤反应评估标准(RECIST)1.1版定义，东部合作肿瘤组(ECOG)的表现状态为0至1。患者每天接受一次Tepmetko毫克，直到疾病进展或出现不可接受的*性。主要疗效结果衡量标准是由一个盲法独立审查委员会(BIRC)评估的根据RECIST版的总有效率(ORR)。另一个疗效指标是BIRC的反应持续时间。有症状的中枢神经系统转移、临床上显著的非控制性心脏病或接受过任何甲氨蝶呤或肝细胞生长因子(HGF)抑制剂治疗的患者不符合研究条件。初步分析数据先前发表在《新英格兰医学杂志》的网上。
在这项研究中，Tepmetko证明了治疗初期患者(n=69)的总有效率为43%(95%置信区间，32-56)，先前治疗的患者(n=83)的总有效率为43%(95%置信区间，33-55)。在接受治疗的初治和既往治疗的患者中，中位反应持续时间(DOR)分别为10.8个月(95%置信区间，6.9-东北)和11.1个月(95%置信区间，9.5-18.5)。67%的治疗初期患者和75%的既往治疗患者出现6个月或更长时间的反应，30%的治疗初期患者和50%的既往治疗患者出现9个月或更长时间的反应。
安全性人群包括名在VISION研究中接受Tepmetko的非小细胞肺癌患者，他们的METex14跳过改变呈阳性。一名患者(0.4%)因肺炎、一名患者(0.4%)因肝功能衰竭和一名患者(0.4%)因液体过量呼吸困难而发生致命的不良反应。45%接受替梅特科治疗的患者出现严重不良反应。%3E2%患者发生的严重不良反应包括胸腔积液(7%)、肺炎(5%)、水肿(3.9%)、呼吸困难(3.9%)、全身健康恶化(3.5%)、肺栓塞(2%)和肌肉骨骼疼痛(2%)。接受替美曲克治疗的患者最常见的不良反应(≥20%)是水肿、疲劳、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。
关于非小细胞肺癌肺癌(包括气管、支气管和肺)每年诊断万例，是全世界最常见的癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因，全世界每年有万例死亡病例。年，美国估计有，例新的肺癌病例，超过，人死于肺癌。MET信号通路的改变，包括MET外显子14(METx14)的跳过改变，估计发生在3%至4%的非小细胞肺癌病例中。
关于Tepmetko(替波替尼)Tepmetko是一种口服MET抑制剂，抑制由MET(基因)改变引起的致癌MET受体信号。在德国达姆施塔特默克KGaA公司内部发现和开发的Tepmetko具有高度选择性的作用机制，有可能改善预后不良且存在这些特异性改变的侵袭性肿瘤的预后。
临床研究:替波替尼还在II期INSIGHT2研究中与奥西替尼联合应用于MET扩增、晚期或转移性非小细胞肺癌，这些非小细胞肺癌含有激活性EGFR突变，在使用奥西替尼进行一线治疗后有所进展；在II期透视图研究中，与西妥昔单抗联合应用于RAS/BRAF野生型左侧转移性结直肠癌患者，这些患者由于MET扩增而对抗EGFR抗体靶向治疗产生了耐药性。
Tepmetko特泊替尼剂量和给药方法
1.推荐剂量
mg每天一次，餐后口服。在1期临床试验中，最高爬坡到mg每天一次，仍不是最大耐受剂量。
2.剂量调整
如果因不良反应需要减量，可减量至mg每天一次。如果仍无法耐受mg每天一次，永久停药。对于不同类型和级别的不良反应减量。
重要安全信息替美曲克可导致间质性肺病(ILD)/肺炎，这可能是致命的。监测患者是否出现新的或恶化的肺部症状，这些症状表明存在ILD/肺炎(如呼吸困难、咳嗽、发烧)。对疑似ILD/肺炎的患者立即停用替美曲克，如果未发现ILD/肺炎的其他潜在原因，则永久停用。2.2%接受替梅特科治疗的患者发生了ILD/肺炎，其中一名患者出现了3级或更高级别的事件；这件事导致了死亡。
Tepmetko可导致肝*性，这可能是致命的。在Tepmetko开始前监测肝功能试验(包括ALT、AST和总胆红素)，在治疗的前3个月每2周监测一次，然后每月一次或根据临床指示，对转氨酶或总胆红素升高的患者进行更频繁的试验。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用替美曲克。13%接受Tepmetko治疗的患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。4.2%的患者出现3级或4级谷丙转氨酶升高。1名患者(0.2%)出现肝功能衰竭的致命不良反应。3级或以上谷丙转氨酶升高的中位发病时间为30天(1-天)。
Tepmetko可引起胚胎-胎儿*性。基于动物研究的发现及其作用机制，当给孕妇服用替梅特科时，会对胎儿造成伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖能力的女性或有生殖能力的女性伴侣的男性在接受Tepmetko治疗期间和最后一次给药后一周内使用有效的避孕措施。
避免同时使用替美曲克与双重强CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂以及强CYP3A诱导剂。避免将替梅特科与某些P-gp底物同时使用，因为浓度的微小变化可能导致严重或危及生命的*性。如果伴随使用是不可避免的，如果在其批准的产品标签中有建议，减少磷-磷底物的用量。
一名患者(0.4%)因肺炎、一名患者(0.4%)因肝功能衰竭和一名患者(0.4%)因液体过量呼吸困难而发生致命的不良反应。
不良反应常见不良反应（≥5%）：周围性水肿（48.3%）、恶心（23%）、腹泻（20.7%）、血肌酐升高（12.6%）、乏力（9.2%）、淀粉酶增加（8%）、ALT升高（6.9%）、AST升高（5.7%）和低白蛋白血症（5.7%）等。
常见3级不良反应：周围性水肿（8%）、淀粉酶增加（2.3%）、ALT升高（2.3%）、腹泻（1.1%）、无力（1.1%）和AST升高（1.1%）。其他治疗相关不良反应：脂肪酶增加（4.6%）、疲劳（3.4%）、呕吐（3.4%）。
接受替美曲克治疗的患者从基线开始的实验室异常情况(≥20%)从高到低依次为:白蛋白降低(76%)、肌酐升高(55%)、碱性磷酸酶升高(50%)、淋巴细胞减少(48%)、丙氨酸氨基转移酶升高(44%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(35%)、钠降低(31%)、血红蛋白降低(27%)、钾升高(25%)、γ-谷氨酰转移酶升高(GGT)(24%)、淀粉酶升高(23%)和白细胞降低(23%)。
最常见的3至4级实验室异常(≥2%)按降序排列为:淋巴细胞减少(11%)、白蛋白减少(9%)、钠减少(8%)、GGT增加(5%)、淀粉酶增加(4.6%)、谷丙转氨酶增加(4.1%)、谷草转氨酶增加(2.5%)和血红蛋白减少(2%)。
18%接受替美曲克治疗的患者中有%3C20%出现临床相关实验室异常，其中3至4级患者中有3.7%出现脂肪酶升高。
资料来源:EMDSerono
引用
1.美国食品和药物管理局。奥比斯项目。