甲氧补骨脂素 http://baidianfeng.39.net/a_wh/140105/4322198.html近年来，化疗、免疫调剂治疗、造血干细胞移植和固体器官移植的出现已彻底改变了恶性肿瘤、自身免疫性疾病和终末期器官衰竭患者的管理。总的来说，这些干预措施可能导致这些人群发生感染风险的几率增加。21世纪初，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼已经证实了治疗慢性髓细胞性白血病和胃肠间质瘤的有效性和安全性。此后，治疗治疗恶性肿瘤和自身性免疫疾病的新的作用机制的药物（如单克隆抗体、小分子激酶抑制剂）逐渐在临床应用中呈指数样的增长。此外，新型细胞疗法，如嵌合抗原受体（CAR）细胞在治疗难治性恶性肿瘤中也显示出良好的前景，应用也越来越广泛。这些生物和细胞治疗因为对于建立保护性先天和适应性免疫反应有至关重要作用的免疫相关分子和途径有一定的抑制作用，与随之而来的感染相关。在此，MarcelaV.Maus等简要概述了某些生物和细胞疗法的背景下，有关感染敏感性指标升高的主要观察结果。该文发表在近期的CurrOpinInfectDis杂志上。单克隆抗体相关感染单克隆抗体相关的感染并发症总结于表1。年，在接受TNF-α抑制剂英夫利昔单抗的患者中，报告了结核病，这个报告首次揭示了单克隆抗体和感染易感性之间的联系——通常是肺外（包括播散性结核病）。TNF-α抑制剂现在已被公认易感分枝杆菌，较少情况下感染特定的真菌（组织胞浆菌病），这与TNF-α在启动巨噬细胞内病原体清除中的关键作用一致。与全人可溶性受体融合蛋白TNF-α受体依那西普相比，单克隆抗体英夫利昔单抗和阿达木单抗的感染风险更大，建议在开始抗TNF-α治疗前筛查潜在结核。自从TNF-α抑制剂抑制剂临床应用之后，其他细胞因子靶向单克隆抗体也逐渐进入临床使用，不同的单克隆抗体特异性感染风险有所不同。例如，IL-1相关信号通路的抑制剂如IL-1b靶点抑制剂canakinumab和IL-1靶点抑制剂anakinra，总体耐受良好。在没有其他危险因素的情况下。对IL-6受体信号传导的抑制作用的托珠单抗在反复接受治疗的风湿性疾病患者中有增加严重细菌感染的风险，在短期接触的患者中（在48h内接受1-2剂量）耐受性良好，在长期使用患者中，也有零星的机会性真菌感染的报道，特别是在联合了免疫调节剂皮质类固醇激素的患者中。最近进入临床的靶向IL-17受体的单克隆抗体（如IL-12p40、IL-12p19、IL-17A、IL-17A/IL-17F、IL-17RA）用于治疗银屑病和炎症性肠病，与2~4%的患者患有难治性粘膜念珠菌病有关，这也与已知的完整的IL-17信号通路可以提高粘膜抗真菌能力是一致的。早期的临床实践显示GM-CSF受体靶向单克隆抗体马夫利列单抗（mavrilimumab）与肺炎的风险增加有关，而IFN-γ-靶向的单克隆抗体emapalumab可能与严重细菌感染（包括菌血症、肺炎、败血症和坏死性筋膜炎）、分枝杆菌、特定的真菌感染、耶氏肺孢子菌感染（PJP）、病*（特别是带状疱疹病*，总的发生率32%，FDA也提到）的风险增加有关。因此，对接受emapalumab治疗的患者应筛选潜伏结核病，并且考虑抗病*和抗真菌预防。除了细胞因子靶向单克隆抗体外，其他靶向或消耗淋巴细胞的单克隆抗体也可能增加感染风险。例如，靶向CD52的单克隆抗体阿仑单抗影响T细胞淋巴细胞减少可能长达3-5年。接受阿仑单抗治疗的患者发生细菌性肺炎（频率＞5-10%）和单纯疱疹病*和带状疱疹病*的病*激活的风险很高。因此，建议在开始使用阿仑单抗之前患者应接种肺炎球菌和带状疱疹疫苗，在使用阿仑单抗的个体中，应强烈考虑使用伐昔洛韦预防。此外，在器官移植患者中，考虑使用阿仑单抗预防排斥反应容易发生巨细胞病*的再激活，通常是在移植后一年内（发生频率为5-15%，取决于患者群体）。在接受巴利昔单抗basiliximab治疗的器官移植患者中也可观察到CMV和BK病*的重激活，巴利昔单抗basiliximab是一种单克隆抗体，它针对活化的T细胞的IL-1受体的CD25，但对比阿仑单抗或抗胸腺细胞球蛋白，发生风险似乎相对较低。接受阿仑单抗治疗的患者也可能有AIDS-相关性感染的发生，如粘膜念珠菌病，PJP、进行性多灶性脑白质病（PML），隐球菌病，弓形体病，而在阿仑单抗治疗的早期，也有李斯特菌病和结节病的散发病例的报道。因为高危人群中肺结核和人乳头瘤病*有再激活的风险，所以建议在阿伦单抗使用之前接种HPV疫苗，进行潜伏性结核的筛查。最后，除了考虑使用伐昔洛韦进行预防以外，对于患者人群不同或共存的危险因素不同，可考虑使用氟康唑和/或复方磺胺甲恶唑进行预防。以CD20为靶点的单抗利妥昔单抗会导致B细胞消耗时间延长和低丙种球蛋白血症，从而诱发严重的细菌和病*感染。CD38靶向单抗达雷木单抗daratumumab消耗浆细胞和浆母细胞，也可能导致低丙种求蛋白血症，导致类似的感染发生。最近的一项研究表明，利妥昔单抗治疗前或治疗期间IgG水平下降与严重感染的发展有相关；因此，对接种疫苗反应不充分的利妥昔单抗患者应考虑监测丙种球蛋白水平和免疫球蛋白替代治疗。重要的是，利妥昔单抗是乙型肝炎再激活的主要危险因素，可导致暴发性肝功能衰竭和死亡；因此，建议对高危人群（HBsAg阳性或HBsAg阴性/抗HBc阳性）进行预防。在以a4-整合素为靶点的纳他珠单抗也有进行性多灶性脑白质病的发生（频率1:），通常在长期（2年）用药后发生，同样也可能在在抗坎宁安病*抗体阳性和/或接受额外免疫抑制药物治疗的个体中发生。利妥昔单抗也使PJP的易感性增加，亦有严重西尼罗脑炎和巴贝斯虫病的报道。与其他遗传性晚期补体缺陷的患者的易感性相比，补体c5a靶向单抗依库珠单抗eculizumab可能导致危及生命的脑膜炎球菌病、感染肺炎球菌、淋病和嗜血杆菌的风险增加-倍，因此，在使用依库珠单抗之前进行疫苗接种是极其重要的。年，FDA更新了依库珠单抗的警告，增加了曲霉病的风险，特别是在有额外因素诱发曲霉病的患者中。同样的，在依库珠单抗治疗伴有血栓性微血管病的造血干细胞移植的受者中报道，有20%的患者发展为曲霉病，尽管他们都接受了中等活性的抗真菌药物的预防。需要更多的研究来探讨在依库珠单抗治疗的患者中如何区分发生真菌病的风险。靶向免疫检查点（PD-1，CTLA-4）的抑制剂改变了肿瘤治疗的进展，除了最近的报道认为免疫检查点抑制剂可能使结核病易感或暴露以外，似乎并不引起其他感染的易感性。事实上，早期临床实践报道了免疫检查点抑制剂在难治性感染（如PML、毛霉菌）中的潜在应用。然而，免疫检查点抑制剂相关的免疫相关不良反应事件频繁发生，在处理不良事件时使用的免疫调节剂如皮质类固醇激素或TNF-α进行处理也容易导致机会性感染。小分子激酶抑制剂相关感染小分子激酶抑制剂相关的感染并发症总结于表2。酪氨酸激酶抑制剂（芦可替尼ruxolitinib，托法替尼tofacitinib，巴瑞替尼baricitinib，乌帕替尼upadacitinib）在临床实践中越来越多，在临床试验注册