仅供医学专业人士阅读参考
追本溯源，从机制出发，为IBD患者合理选用生物制剂。炎症性肠病（IBD）是一种累及回肠、直肠、结肠甚至全消化道的慢性非特异性炎症性疾病，近10年来，随着对其病理机制的深入了解，新药研发速度加快，越来越多的生物制剂开始广泛用于IBD的治疗。
近日，美国加州大学的JohnT.Chang教授在《新英格兰医学杂志》发表了一篇综述文章，文章详细分析了IBD的病理生理机制，涉及复杂的遗传、免疫、微生物和环境等因素，对于肠黏膜免疫在IBD发病机制中的情况做了重点阐述，综述指出，选择性抑制整合素从而调节肠道T淋巴细胞迁移是目前重要的IBD药物作用方式之一[1]。
图1：《新英格兰医学杂志》综述俗话说“知己知彼，百战不殆”，如果要治疗IBD，首先必须清楚地了解肠道炎症是如何发生的，才能针对炎症发生的各个关键点，给予相对应的治疗。那么，IBD的发病机制如何？目前都有哪些治疗思路？生物制剂靶向药物如何选择？今天，我们再次一探究竟。
“细品”免疫发病机制，Get两种治疗思路
IBD是一类由免疫介导的炎症性疾病，免疫因素在IBD发病因素中研究最为广泛，其结果也较为肯定。IBD发病过程中，适应性免疫被激活后诱导淋巴细胞迁移，并分泌过量促炎因子持久参与IBD病理反应[2-3]。
当肠道存在炎症反应时，巨噬细胞、树突状细胞等先天免疫细胞分泌炎症因子，发挥抗原提呈作用，诱导血管内皮黏附分子表达上调；外周循环的淋巴细胞被激活，迁移到炎症部位，黏附在肠道血管，并渗出到肠道组织；渗出到肠道组织的异常激活的T淋巴细胞分化的辅助T细胞（Th）驱动促炎细胞因子表达上调，而抗炎调节T细胞（Tr）分化受抑制，过量的促炎因子和趋化因子分泌增加，促使炎症级联放大过程，持续参与IBD病理反应，驱动肠道组织炎症和损伤永久化。
图2：IBD发病机制
可见，T淋巴细胞迁移是IBD免疫应答异常的关键。肠道归巢的T淋巴细胞亚群表达肠道特异α4β7整合素，其与胃肠道内皮细胞表达的黏膜地址素细胞黏附分子1（MAdCAM-1）相结合，选择性地迁移至胃肠道中，分泌过量促炎和趋化因子，促使炎症级联放大，导致了肠道的持续性损伤[4-5]。
基于IBD的发病机制，形成了2种治疗思路[6]：
1、抑制抗炎症细胞因子，进而抑制免疫反应，如抗-TNFα药物和抗IL-12/23药物；
2、抑制肠道淋巴细胞迁移，从源头阻断肠道炎症因子的级联放大过程，如抗整合素药物。
图3：IBD生物制剂治疗思路
在具体的治疗药物中，也就形成了当前的系统性抗细胞因子生物制剂（抗-TNFα药物包括英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗；抗IL-12/23乌司奴单抗）和肠道选择性生物制剂（抗-α4β7整合素维得利珠单抗）。
从机制到临床，精准治疗时代IBD患者如何选药？
首先，来看看这两类生物制剂作用机制的区别：
1、系统性作用生物制剂针对“激活免疫反应”这个阶段，抑制全身性的免疫功能，从而使肠道炎症消退。毫无疑问，这类全身性免疫抑制药物对IBD是有效的，但系统性生物制剂不具有特异性，伴随着对人体免疫功能的抑制，也带来相当多的问题。
2、肠道选择性生物制剂特异性地拮抗α4β7整合素，阻断与其配体MAdCAM-1的结合，阻止T淋巴细胞迁徙到肠道炎症区域[7-8]。α4β7具有肠道特异性，仅在肠道归巢的B和T淋巴细胞亚群中发现，仅占全身淋巴细胞的约1%~3％，因此不影响正常的全身性免疫应答；但同时，超过90％的肠黏膜淋巴细胞中都存在α4β7整合素，淋巴细胞通过α4β7整合素与其配体MAdCAM-1结合，可以实现向胃肠道的选择性迁移。
因此，肠道选择性生物制剂既能有效抑制肠道炎症反应，又不影响全身性的免疫功能[9]。前述发表在《新英格兰医学杂志》[1]的综述指出，选择性抑制整合素从而抑制淋巴细胞向肠道迁移的药物机制在IBD的治疗中得到了肯定。
图4：维得利珠单抗作用机制
从机制到临床，来看看两类生物制剂在临床实践中表现如何：
■疗效年发表在《新英格兰医学杂志》的临床IIIb期VARSITY研究[10]，是目前IBD生物制剂领域唯一的头对头优效研究，比较了维得利珠单抗及阿达木单抗治疗中重度活动性UC患者的疗效，结果显示维得利珠单抗在临床缓解率和内镜改善率方面均优于阿达木单抗。
图5：VARSITY研究中临床缓解、内镜改善率疗效对比
■安全性
系统性生物制剂因不具有特异性，在抑制炎症反应的同时可导致感染等问题的发生。研究显示，抗-TNFα与硫唑嘌呤联合治疗后感染和肿瘤发生率高；与未使用免疫抑制剂的患者相比，使用系统性生物制剂的患者机会性感染的风险增加2-3倍[11-12]。
肠道选择性生物制剂作用于消化道，基本不影响其它组织和器官，不增加感染和严重感染风险[13]。
关于不同生物制剂安全性的差异，国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）专家小组关于新冠病*大流行期间IBD用药的临床意见更推荐肠道选择性的治疗[14]。
图6：IOIBD专家小组关于新冠病*大流行期间IBD用药的临床意见
ACG成人UC指南新思路：器官选择性治疗应优先考虑
研究发现，生物制剂用于IBD早期干预可改善患者长期结局，实现更优的疾病控制。年美国胃肠病协会（AGA）中-重度UC临床实践指南建议，对于门诊的中-重度成人UC患者，应尽早使用生物制剂（不管是否联用免疫抑制剂剂），而不是在5-氨基水杨酸（5-ASA）治疗不佳后再使用（条件性推荐，低质量证据）[15]。
对于生物制剂治疗的排序问题，年美国胃肠病学院（ACG）成人UC指南中提出了疾病管理的新思路，建议在使用系统性治疗之前使用器官选择性治疗，从而达到更好的治疗效果[16]。如在使用系统性生物制剂抗-TNFα或Janus激酶抑制剂之前，应首先考虑使用肠道选择性生物制剂维得利珠单抗。优先选择器官选择性治疗有一些合理的考虑因素，例如，老年患者在接受系统性治疗时可能存在较高的机会性感染风险[16]。
此外，证据表明，肠道生物制剂治疗失败后并不影响其他生物制剂的使用。EVOLVE研究中，维得利珠单抗治疗CD失败后二线使用抗TNFα治疗与一线使用抗-TNFα治疗相比，疗效相似[17]。
图7：抗TNFα二线与一线治疗队列中的治疗持久性和临床有效性的累积率相似
小结
IBD是一类由免疫介导的炎症性疾病，肠道发生炎症后，T淋巴细胞迁移是IBD免疫应答异常的关键。肠道选择性生物制剂特异性地拮抗α4β7整合素，阻断活化的α4β7整合素与其配体MAdCAM-1的结合，阻止T淋巴细胞迁徙到肠道炎症区域，既能有效抑制肠道炎症反应，又不影响全身性的免疫功能，无论在疗效或安全性方面均表现优异。年ACG成人UC指南提出的疾病管理新思路，建议了器官选择性治疗应优先在系统性治疗之前使用。参考文献：
[1]JohnT.Chang,M.D.PathophysiologyofInflammatoryBowelDiseases.NEnglJMed;:-64.
[2]HNakase.ImmunolMed.;43(2):79-86.
[3]MCChoy,KVisvanathan,PDCruz.InflammBowelDis.;23(1):2-13.
[4]AdaptedfromAkihoH,etal.WorldJGastrointestPathophysiol.:6;-27
[5]DaneseS,etal.NatRevGastroenterolHepatol.;12:-45.
[6]MARaad,NHChams,AISharara.InflammIntestDis.;1(2):85-95.
[7]LPeyrin-Biroulet,PDesreumaux,WJSandborn,etal.Lancet.;():67-81.
[8]MBriskin,DWinsor-Hines,AShyjan,etal.AmJPathol..(1):97-.
[9]MoraJRetal.Nature;:88–93
[10]SandsBE,Peyrin-BirouletL,LoftusJrEV,etal.Vedolizumabversusadalimumabformoderate-to-severeulcerativecolitis[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(13):-.
[11]JKirchgesner,MLemaitre,FCarrat,etal.Gastroenterology.;(2):-46.e10.
[12]PSchreiner,MFNeurath,SCNg,etal.InflammIntestDis.;4(3):79-96.
[13]JFColombel,BESands,PRutgeerts,etal.Gut.;66(5):-51.
[14]DTRubin,MTAbreu,VRai,etal.Gastroenterology.;(1):6-13.e6.
[15]FeuersteinJosephD,IsaacsKimL,SchneiderYecheskeletal.AGAClinicalPracticeGuidelinesontheManagementofModeratetoSevereUlcerativeColitis.[J].Gastroenterology,,:-.
[16]DTRubin,ANAnathakrishnan,CASiegel,etal.AmJGastroenterol.;(3):-.
[17]BBressler,AYarur,UKopylov,etal.UEGJ.;6(suppl_8):-5.
VV-MEDMAT-
声明本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本站对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。-End-预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇