CK注（第一周大查房随笔2）：
上周大查房的两个病例中一个是21OHD导致的CAH青年男性，30+岁，身高+，身材比例符合性早熟后的成人身材比例（上部量下部量，指间距身高），双侧肾上腺增生伴一侧腺瘤样变（直径2+cm），睾酮在正常低限，精液检查未见精子。基础17羟孕酮升高明显支持21羟化酶缺乏，肾素高/醛固酮并未显著升高也支持，随后的ACTH兴奋试验，皮质醇升高不显著，刺激后17羟结果未回，后期地塞米松抑制试验尚未评估，进一步查双侧睾丸有占位病变考虑睾丸的肾上腺残余瘤。该病例需要注意的问题有三个：第一、CAH引起的肾上腺增生有时表现在增生的基础上合并单侧或双侧的孤立结节，可能与病程、ACTH升高刺激的程度以及是否及时治疗有关；部分肿瘤为髓样脂肪瘤，但此病例的影像不支持；此类瘤样变在进行糖皮质激素治疗后部分病例会缩小；第二、男性CAH（21OHD）的亚生育问题，主要有两个原因，睾丸肾上腺残余瘤（TART）出现的位置会导致睾丸的局部压迫致生精功能、运输等障碍，也可能致睾丸衰竭；另外，外周（肾上腺）性的雄激素分泌过高，尤其是肾上腺旁路途径来源于硫酸脱氢表雄酮（可生成睾酮）或某些前体物质堆积进一步代谢生成的17酮类（如17酮睾酮），虽然可发挥雄性化作用，但也会抑制垂体LH/FSH分泌而致睾丸雄激素生成减少，而生精作用很大程度上依赖于睾丸局部高雄激素水平（来源于leydig细胞），这是外周雄激素不能产生的作用。由此而原因可致男性CAH（21OHF）的生育力降低。这两种原因都可能通过合理的强化糖皮质激素替代而达到减轻的目的，一方面残余瘤可缩小，另一方面可减少外周雄激素作用，减轻对LH/FSH轴的一致，发挥其对Leydig细胞和支持细胞的刺激作用。对于生育力的评判，探索性的检验个人也会考虑AMH/inhB的价值，但也许经过强化糖皮质激素治疗后更有价值。在糖皮质激素的治疗目标、以及在不同生命时期相应所考虑的多重目标（比如TART、身高、肾素醛固酮、肾上腺雄激素与睾酮的比例等）在以下内容中有所体现。美国ES临床实践指南
21羟化酶缺陷症所致CAH
内容：
摘要和推荐清单
概述和系统评价
新生儿筛查
产前治疗CAH
CAH的诊断
经典CAH的治疗
治疗NCCAH
CAH患者的长期管理
通过CAH个体手术恢复功能性解剖
实验疗法和未来方向
心理健康
未来研究的目标
方法学和资源
六、经典型CAH的治疗
04.TreatmentofClassicCAH
译者：朱旭新/陈康
CK经典文献翻译组
朱旭新译者简介
医学硕士，内分泌学副主任医师；
广东省药学会内分泌代谢用药专家委员会委员，广东省医学会骨质疏松学分会中青年委员，广东省免疫学会临床免疫学专业委员会委员，汕头市医学会内分泌-糖尿病学专业委员会委员，汕头市医学会风湿病内科学专业委员会常务委员；
主要从事内分泌与代谢性疾病的临床与教学工作。年在奥地利Hietzing医院进修学习。-医院进修学习；
对内分泌及代谢性疾病诊治具有丰富的临床经验。
4.1对处于生长发育期的经典型CAH患者，推荐使用氢化可的松(HC)进行维持治疗。(1⊕⊕⊕○)4.2对处于生长发育期的经典型CAH患者，不推荐使用口服HC悬液，也不推荐长期使用长效、强效GCs（糖皮质激素）。(1
⊕⊕⊕○)4.3在新生儿期和婴儿早期，推荐在治疗方案中使用氟氢可的松和氯化钠补充剂。(1
⊕⊕⊕○)4.4对于成人经典型CAH患者，推荐根据临床指征使用每日HC和/或长效GCs加盐皮质激素(MCs)。(1
⊕⊕⊕○)4.5推荐对所有经典型CAH患者监测GC（糖皮质激素）过量以及雄激素正常化不足的表现，以优化肾上腺类固醇激素治疗方案。(1
⊕⊕⊕○)4.6推荐对所有经典CAH患者监测MC（盐皮质激素）缺乏或过量的表现。(1
⊕⊕⊕○)
证据
恰当的GCs治疗可以防止肾上腺危象和男性化，使儿童期的生长发育接近正常。经典型CAH的治疗需要在高雄激素血症和皮质醇增多症之间取得平衡，而这往往不容易做到。对于婴儿患者，临床医生可能会使用超过推荐剂量的GC以快速降低明显升高的肾上腺激素水平，然而，很重要的一件事情是，当肾上腺激素达到治疗目标水平时，应迅速减少GC剂量。此时需要对病情进行反复的评估。追求17OHP水平完全正常化往往会导致过度治疗，其特征为出现库欣综合征。患有经典型21OHD的婴儿除了GCs治疗之外，还需要MC治疗和补充氯化钠。正常生长的婴儿每天对钠的需求为～1mmol/kg，相当于母乳钠的含量。然而，对于失盐型CAH患者，这个量是不够的，推荐额外补充氯化钠()。理想情况下，应使用药房配制的标准盐溶液或标准氯化钠片剂进行盐补充。如果使用了大剂量氟氢可的松，可能不需要额外补充氯化钠()；然而，由于婴儿肾小管尚未发育成熟，重吸收钠的能力并不恒定，因此，对于需要大剂量MC治疗婴儿，监测其血压尤为重要。临床医生应根据血压、血清钠、钾水平和血浆肾素活性(PRA)定期重新评估MC和钠的用量。
虽然仅有失盐型CAH患者在临床上表现有明显的醛固酮生物合成缺陷，亚临床醛固酮缺乏可存在于所有类型的21OHD(，)，此时最好的评估方法为醛固酮与PRA的比值()。因此，从婴儿期开始进行氟氢可的松治疗和充足的膳食钠可使所有经典型CAH个体都获益。维持钠平衡对保持血容量和减少血管加压素和ACTH水平，从而减少GC用量，进而使患者更好的生长至关重要()。
在儿童时期，首选的GC为HC，因为其半衰期短，可最大限度地减少长效、强效GCs的不良反应，尤其是对生长的抑制(表2)()。在一项试验中，泼尼松龙对生长的抑制作用约为HC的～15倍()；Dex对生长的抑制可达HC的～70-80倍()。尽管不含酒精的HC悬液达到了HC片剂相当的皮质醇水平()，但由于液体形式的HC悬液在体内分布不均匀，口服环丙酮酸HC悬液不足以控制儿童CAH病情()。如果需要，在给药前立即口服与少量液体混合且称量好的碾碎HC片，也可以实现良好的病情控制。因为已经报道有具备制备不同精确剂量复配制剂的药房，我们应该选择能够可靠制备极小剂量或特殊药物配方的综合药房(–)。
没有足够的数据推荐全天剂量进行拆分给药或凌晨经验性给药()。当婴儿每日剂量超过20mg/m2或青少年每日剂量超过15-17mg/m2时，身高标准差分数(SDS)会下降，导致成人身高SDS下降(–)。
表2提供了指南建议的GCs、MCs及氯化钠补充剂的剂量。HC吸收和半衰期的差异可能会影响HC的需要量()。虽然泼尼松龙和地塞米松治疗在抑制CAH儿童肾上腺雄激素方面比HC更为有效，但这些更强效药物比HC更有可能阻碍生长，因此不常规推荐使用。在青春期，即使进行充分的替代疗法，患者也有良好的依从性，但由于皮质醇清除率增加，病情有可能达不到最佳控制()。CAH患者的成人身高与青春早期的GC用量呈负相关。青春期启动时HC每日用量＜20mg/m2的患者比那些接受更大剂量HC的患者身高更高()。因此，对于年轻患者，在其青春期使用最低有效剂量达到治疗目标是非常重要的。
表2.生长发育期CAH患者的维持治疗
GCs：糖皮质激素；HC：氢化可的松；MCs：盐皮质激素这些剂量和用法仅作为示例，不应作为对单个患者的限制性选项尽管HC仍然是优选的治疗，在生长完成或接近完成时，可以给予长效GCs(表3)。没有随机对照研究对接受不同治疗模式的成人经典型CAH患者进行长期随访，治疗模式的实践也各不相同(，)。
表3成年患者维持治疗的建议
a混悬液或酏剂可以改善这些药物的剂量滴定。HC：氢化可的松；原文为Long-ActingCorticosteroid尚未对成人(如同婴儿和儿童)氟氢可的松替代的最佳剂量进行严格研究。因为出生时血清醛固酮高，MC受体mRNA低，且大多数饮食的盐含量高，因此，随着年龄的增长，MCs的需求会减少()。大多数患有经典型CAH的非高血压成年人受益于持续的氟氢化可的松治疗。从儿童护理向成人护理过渡的过程中，应重新评估MC替代的需求。
控制年轻女性的高雄激素症状可能需要除GC和MC之外的治疗，如雄激素受体拮抗剂。含有屈螺酮的口服避孕药可有效减少肾上腺和卵巢雄激素的合成，但其不影响皮质醇()、血压、PRA或血清钾水平()。然而，口服避孕药在经典型CAH不能代替GC和MC治疗，尽管一些有症状的NCCAH妇女可能更喜欢这种治疗。螺内酯作为雄激素拮抗剂在失盐型CAH中相对禁用，因为它同时也是一种MC拮抗剂，可导致容量丢失。多毛症的治疗超出了本指南的范围，已经在另一个内分泌学会指南中单独讨论()。
利与弊的权衡
在GC的选择上，对处于生长发育期的儿童，指南强调减少GC的负面影响甚于强调其便利性。
应激剂量
4.7对所有需要GC治疗的CAH患者，当出现发热(38.5℃)、肠胃炎伴脱水、需全身麻醉的大手术和严重创伤等情况，推荐增加GC剂量。(1⊕⊕⊕○)4.8CAH患者在日常的精神和情绪压力下、患轻微疾病和/或在常规体育锻炼前，不推荐增加GC剂量。(1
⊕⊕○○)4.9对于需要治疗的CAH患者，推荐其佩戴或携带表明其肾上腺功能不全的医疗标识。(1
⊕⊕⊕○)4.10对于CAH患者，推荐对患者及其监护人和密切接触者进行肾上腺危象预防的教育，并在并发疾病期间增加GC(但不是MC)的剂量。(1
⊕⊕⊕○)4.11推荐为每位CAH患者配备一个GC注射包，以备紧急情况下使用，并提供肠外自我给药(年轻人和老年人)或非专业人士(父母或监护人)GCs紧急使用的教育。(1
⊕⊕⊕○)证据
患有严重类型的21OHD患者无法产生足够的皮质醇来应对应激，如发热、胃肠炎合并脱水、手术或创伤，因此出现上述情况时需增加GC的剂量(表4)。与每天三次给药的维持治疗相比，我们建议每6小时给予应激剂量()。在对接受麻醉和小手术的肾上腺完好儿童的研究中，血清皮质醇不超过10μg/dL(nmol/L)()。因此，对于小手术的应激剂量的需求应该进行个体化评估。
表4.肾上腺危象GC的建议应激剂量
持续静脉注射GC可按初始胃肠外GC剂量的四分之一(以上)每6小时给药。在一项对名患有经典型CAH成年人进行的问卷调查中，肾上腺危象最常见的诱因是呼吸道和胃肠道感染()。在一项以人群为基础的前瞻性研究中，名患有经典型CAH的巴伐利亚儿童中，27.5%经历了肾上腺危象或低血糖，大多数发生在出生后的前4年，主要发生于那些患有失盐型CAH的儿童()。附录提供了紧急肌内注射GC的教学视频链接。
当给予应激剂量的HC时，不需要给予MCs，因为HC可以激活MC受体()。当病情稳定后，患者应恢复维持剂量的HC，并避免在急性疾病期间禁食。由于低血糖和电解质失衡的风险，应指导父母给幼儿口服葡萄糖和电解质补充剂。无法耐受口服液体或药物时，需要立即就医，并由父母给予GCs和等渗液体，以防止肾上腺危象。胃肠外GCs并不总是由急救服务人员携带；我们推荐给患者提供供注射的小瓶HC，并教会他们怎样肌内给药。常规锻炼和心理应激(例如，焦虑和学业考试)不需要增加GC剂量()。没有证据支持进行长时间运动训练时使用额外的GCs。
患有经典CAH的成年人应继续携带医疗警示标识和紧急情况下的可注射HCs，因为CAH患者肾上腺危象20%发生在成年期，最常见发生在胃肠道疾病期间()。对名CAH患者的登记显示，死亡风险比为2.3(置信区间1.2至4.3)，相当于因肾上腺危象导致平均预期寿命减少6.5年()。单独的指南详见先前内分泌学会关于原发性肾上腺功能不全的相关指南()。
治疗的监测4.12对于≤18个月的CAH患者，推荐在出生后前3个月进行密切监测，之后每3个月监测一次。18个月后我们推荐每4个月评估一次。(1⊕⊕○○)4.13对于儿童CAH患者，推荐除了获取生化测量结果以评估GC和MC替代是否充分之外，还需对生长速度、体重、血压以及体格检查进行定期评估。(1
⊕⊕○○)4.14对于2岁以内的儿童CAH患者，建议每年进行骨龄评估，直到达到接近成人的身高。(未分级的良好实践声明)4.15对于成人CAH患者，我们推荐每年一次体检，除了获得生化测量以评估GC和MC替代是否充分之外，还应包括血压、体重指数(BMI)和库欣样特征的评估。(1
⊕⊕○○)4.16对于成人CAH患者，推荐通过相对于药物治疗时间表和每天注射次数更为精确的持续定时激素测量来监测治疗。(1
⊕⊕○○)4.17对于成人CAH患者，推荐临床医生不要完全抑制内源性肾上腺类固醇激素分泌，以防止过度治疗所产生的不良反应。(1
⊕⊕⊕○)证据
CAH药物调整甚为不易。婴儿期的挑战在于不引起高血压的情况下找到氟氢可的松的合适用量，因为MC的敏感性在出生后第一年天然增加。在一项前瞻性研究中，33名新生儿通过筛查确诊为经典CAH，其中超过一半的患者在出生后的前18个月患有高血压()。在一项基于人群的儿童研究中(n=；年龄范围：3至18岁)，氟氢可的松的剂量与血压相关，定期测量PRA的儿童比没有PRA记录的儿童血压要低()。
病史方面的相关特征包括阴毛出现的年龄、出乎意料的阴茎变长、增粗或身体生长、成人顶泌气味的发展以及盐渴求或肾上腺危象的症状。体格检查应识别因长期治疗不足出现的潜在身高加速、男性化和骨成熟加速。相反，长期过度治疗将导致身高增长速度降低，体重增加加快，血压升高。实验室数据应有助于在生长、骨龄和身体特征发生变化之前，能根据实验室数据调整药物剂量。骨龄是过去肾上腺抑制不足的滞后指标，因此应谨慎使用。骨龄x线在2岁前并无帮助；应该避免过度的辐射暴露。如果骨龄在早年不适当的提前至青春期水平，则需要检测是否存在继发性中枢性/促性腺激素释放激素依赖性性早熟。
血清17OHP和雄烯二酮为提示CAHGC治疗是否充分的传统指标。最近发现21-脱氧皮质醇和11-氧类固醇等代谢物可能更能直接证明CAH肾上腺雄激素前体的产生(，)。类固醇可以在血液、唾液()、尿液(86)或干燥的滤纸血样(、)中测量。液相色谱-质谱/质谱法是血液和唾液激素测量的金标准，而气相色谱-质谱法是尿液激素测定的推荐方法。昼夜节律和GC吸收的时间影响类固醇的测定()。因此，推荐通过持续定时的激素测量来监测治疗是否恰当。完全抑制血清17OHP水平不是治疗目标，相反，意味着过度治疗。雄烯二酮水平应参照特定年龄和性别的标准。ACTH测定对CAH患者用处不大。接受治疗的CAH患者17OHP和雄烯二酮水平抑制在正常值高限至轻度升高水平是可以接受的。临床医生应根据患者的整体临床表现，而不仅仅是基于单一的实验室评估结果来调整药物剂量。我们不提供肾上腺类固醇测定的具体目标水平，因为不同的实验室其参考范围不同，取样时间不同，临床医生必须考虑患者的整体临床表现。
睾丸肾上腺静息性肿瘤(TARTs)的患病率报道不一，10岁后患病率增加(，)。应在青春期开始时使用睾丸超声检查筛查TARTs。没有数据表明应该多久筛查一次，但是专家意见建议无症状男性大约每1至2年进行一次，有症状的患者缩短筛查间隔时间。GC治疗的优化可以缩小早期TARTs，防止肿瘤进行性增大，导致不孕(另见生育部分)。
成人CAH患者GC治疗监测的原则与儿童患者有所不同，要从