TUhjnbcbe - 2021/3/10 18:37:00
他是肺癌突变基因里的恶霸，在超过一半的肺癌患者身上作恶，却迟迟未被制裁。目前还没有针对他的靶向药物，更过分的是，他还能让针对其他突变的靶向药物疗效变差。他的名字叫TP53。她一度是人尽皆知的“*妇”，《水浒传》里武大郎就是死于她之手，落得个遗臭万年。然而进入现代，她竟然开始了“洗白”之路，当起了救人的活菩萨，用于急性早幼粒白血病有奇效。她的名字叫砒霜，又称三氧化二砷，也就是电视剧里常说的“鹤顶红”。年初，他和她相遇了。来自医院的卢敏教授研究团队发现，砒霜中的砷原子竟能插入发生结构性突变P53蛋白的DNA结合域，帮助突变P53蛋白折叠出有抑癌功能的三级结构，进而使P53蛋白转录活性恢复。简而言之，TP53这个万年老光棍，终于遇到了能让他改邪归正的人，还是远近闻名的砒霜！这份旷世良缘，癌症患者可等得太久了！一个抑癌蛋白靶向治疗的新时代或将开启了！1TP53与肺癌与癌症密切相关的基因突变有两种：抑癌基因和原癌基因。EGFR/ALK等原癌基因，只需要开发出针对此种基因突变的靶向药物，就可以逆转局势；而抑癌基因的作用是抑制，抑癌基因发生突变，就意味着抑制的作用没有了，即使开发出针对突变抑癌基因的靶向药物，也无法恢复抑制功能，这就导致针对抑制基因的药物远比原癌基因要少。TP53基因是抑癌基因的一种，有数据显示，绝大部分人类癌症中均存在TP53等位基因的突变，96%的卵巢癌、54%的浸润性乳腺癌、75%的胰腺癌、86%的小细胞肺癌以及约50%的非小细胞肺癌中发现TP53基因突变。而在非小细胞肺癌中鳞癌比肺腺癌更常见，且与吸烟习惯高度相关，后者的突变频率在25%~40%之间。在EGFR突变的肺腺癌患者中，吸烟者数量较少，女性比例较高，这通常导致TP53突变频率较低。有研究表明，在EGFR19号外显子缺失突变患者中，TP53突变的存在与靶向治疗的疾病控制率降低有显著相关性，TP53突变患者的疾病进展风险是无突变患者的3倍。并且，TP53外显子8突变的患者反应最差，疾病控制率不到无突变患者的一半，疾病进展风险增加近9倍。因此，TP53突变可作为EGFR突变肺癌接受靶向药治疗后预后差的预测因素之一。但也有例外，最新研究表明，TP53突变共突变对三代EGFR靶向药疗效影响不大，在总生存期、无进展生存期和客观缓解率方面均无显著差异。在免疫治疗方面，TP53突变或缺失将导致细胞周期紊乱，细胞凋亡抑制，更重要的是将影响DNA损伤修复功能从而导致基因组不稳定。这些都可能增加肿瘤突变负荷，进而可能具有更好的免疫治疗疗效。同时，研究发现TP53突变肿瘤还具有显著增加的PD-L1表达，这些特点提示TP53突变肿瘤可能具有更好的免疫治疗疗效。年，《Clinicalcancerresearch》杂志发表的一项研究表明，如果肺腺癌患者不存在EGFR和STK11突变，但存在TP53突变，则患者往往使用PD-1单抗效果最好，无进展生存期最长达到了30个月。2砒霜与癌症年9月25日，三氧化二砷注射液获FDA批准用于治疗难治性复发性急性早幼粒白血病，后于年11月经EMA批准联合维甲酸一线治疗新确诊中低危急性早幼粒细胞白血病。古人云，“是药三分*”，“以*攻*”，“药”和“*”并不是绝对的。国内研究者最早提出砒霜治疗急性早幼粒白血病的概念，年，张亭栋等人明确以砒霜和微量轻粉构成的“癌灵1号”注射液对白血病的治疗作用，但直到年，《新英格兰杂志》报道了纪念斯隆-凯特琳癌症中心和康奈尔医学院的研究，国际医学界才广泛接受砒霜对白血病的治疗作用。砒霜治疗白血病，主要是通过诱导急性早幼粒白血病细胞分化和凋亡、诱导致癌蛋白降解等实现。回到本次的研究，研究人员从数据库的个小分子中筛选出4个化合物，通过检测发现，砒霜是通过对有RH结构域突变p53蛋白的折叠有显著的促进作用。也就是说，砒霜能够恢复有RH结构性突变p53蛋白的抑癌活性。卢敏团队还在小鼠模型上探索了砒霜的抗癌效果，使用剂量为5mg/kg，达到接近砒霜治疗急性早幼粒白血病患者中的血药浓度。在血液肿瘤中，砒霜显著延长了小鼠的中位生存时间，在实体肿瘤中，小鼠的肿瘤体积仅为对照组的10%左右。本次研究可以说是近几十年来抑癌蛋白p53靶向治疗的重大突破。此前，对于如何恢复抑癌蛋白的活性，完全没有头绪。砒霜本身是治疗急性早幼粒白血病的药物，有大量临床经验可以借鉴，无疑降低了将其开发成为TP53突变治疗药物的难度。靶向治疗或将迎来新时代！但也需要特别说明，本次研究还是临床前研究阶段，仅代表了一种未来的可能方向，绝不建议患者现阶段盲目尝试砒霜治癌！我们需要对科研人员有信心！科普君将时刻