摘要
回顾这个不平凡的年份，虽然这一年基本在新冠疫情的阴霾下度过，但肿瘤研究以及新药获批丝毫未受影响，反而是硕果累累。本文将主要结合最新发布的NCCN非小细胞肺癌指南、CSCO非小细胞肺癌指南、以及年ASCO/ESCO会议报道，就肺癌罕见靶点（EGFR除外）的临床研究做一综述。
背景
全球每年大约有万人死于肺癌，死亡率位于各癌种之首。而过去十年里，肿瘤驱动基因抑制剂的临床研究及应用对肺癌患者产生了重大影响，且目前全球对于不太常见的驱动基因（即ALK、ROS1、MET、RET、NTRK、HER2、BRAF、KRAS等）抑制剂开发的临床试验呈指数型增长。虽然这些罕见驱动基因单个基因分别出现的频率较低，但它们在肺癌中出现的频率总和约占15%[1]，从而影响着一个大规模的病患群体。
除BRAF外，其他低频驱动基因都属于受体酪氨酸激酶（RTK）家族，并且以致癌形式持续激活重要的下游信号通路，包括MAPK、PI3K和JNK，导致肿瘤持续增长、生存率增加和传播加强。肿瘤驱动突变不仅引发疾病，而且还可以维持肿瘤的进展，因此对肿瘤驱动基因的抑制可产生治疗获益。近年来，FDA已批准特定针对罕见非小细胞肺癌（NSCLC）致癌驱动基因（ALK、ROS1、MET、RET、BRAF和NTRK）的抑制剂。此外，针对其他新兴驱动基因的TKIs也有了客观的初步数据（例如HER2）。ALK融合（重排）
ALK是一种受体酪氨酸激酶，可在NSCLC中发生融合（重排），从而导致通过ALK激酶结构域的信号调节或传导异常。约5％的NSCLC患者患有ALK基因融合[2]。尽管已被验证的ALK基因融合伴侣较多，但肺癌中最常见的融合伴侣是EML4、KIF5B。发生ALK融合的患者临床病理特征与EGFR突变相似，例如腺癌的组织学特征、轻度或从不吸烟者，单纯的鳞癌患者通常不会发生ALK融合，但混合鳞状患者可能出现ALK融合[3]。出现ALK重排的NSCLC患者往往对EGFRTKIs耐药，而对专门的ALK抑制剂有响应，具体获批药物见文末药物列表。另外，携带ALK融合的患者对免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）不敏感[4]。
ROS1融合（重排）
ROS1是一种受体酪氨酸激酶，NSCLC中ROS1融合（重排）可导致通过ROS1激酶结构域的信号调节或传导异常。尽管ROS1是一种不同的受体酪氨酸激酶，但它与ALK非常相似，也是胰岛素受体家族的成员。ROS1融合在肺腺癌中的发生率约1％~2％，并且更多出现在EGFR、KRAS、ALK阴性的患者中[5]，其临床特征与EGFR、ALK相似，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。ROS1融合伴侣较多，常见的融合伴侣包括：CD74、SLC34A2、CCDC6和FIG。发生ROS1融合的NSCLC患者对ROS1口服抑制剂敏感，具体获批药物见文末药物列表。另外，携带ROS1重排的患者对ICIs药物只有轻微响应（17％）[6]。BRAF点突变
BRAF（v-Raf鼠肉瘤病*致癌基因同源物B）是丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAP/ERK信号通路的一部分，BRAF的激活突变可导致通过MAP/ERK途径的信号不受调控。考虑所有类型的肿瘤，BRAFVE是最常见的BRAF突变；在肺腺癌中，p.VE发生频率在1％~2％[7]，与BRAF其他突变发生频率接近，但目前还没有针对其他突变的靶向药物。与EGFR或ALK变异的非小细胞肺癌患者不同，携带BRAFVE的患者大多有吸烟行为（现在或既往吸烟）[8]。BRAF突变通常不与EGFR突变、METex14跳过突变、RET重排、ALK融合或ROS1融合同时发生。并且NCCN非小细胞肺癌指南推荐无论非鳞还是鳞状细胞癌（可能是混合鳞癌）中都予以BRAF检测，虽然主要还是出现在肺腺癌患者中。BRAF突变获批药物见文末药物列表。另外，携带BRAF突变的患者大约24%对免疫检查点抑制剂敏感[9]。KRAS点突变
KRAS是一种具有内在GTP酶活性的G蛋白，其激活突变可导致MAP/ERK通路的信号不受调控。尽管在NSCLC中也可以看到其他突变，但KRAS突变最常见于第12位密码子。数据表明，北美肺腺癌人群中大约25％的患者发现KRAS突变，KRAS也是该人群中最常见的突变[10]。KRAS的发生率与吸烟程度有关。与KRAS野生型相比，携带KRAS突变的肿瘤患者生存期更短，是预后不良的生物标志物。且KRAS突变与对EGFRTKI治疗的响应率降低有关，但不影响化疗效果[11]。由于KRAS与其他靶向驱动基因（如EGFR、ALK、ROS1、BRAF）发生重叠的可能性低（少数情况也会出现KRAS与EGFR、RET重排重叠），故KRAS激活突变的检测可用来识别那些不能从进一步的分子检测中受益的人群。尽管发生KRAS突变可能会对ICIs敏感，但目前KRAS突变患者尚无靶向药可用[9,12]。MET变异
C-MET，肝细胞生长因子（HGF）受体，是一种酪氨酸激酶受体，参与细胞存活和增殖。MET中的致癌驱动基因组改变包括METex14跳跃突变、MET基因拷贝数（GCN）增加或扩增以及MET蛋白过表达[13]。MET基因组变化通常不会与EGFR、ROS1、BRAF和ALK遗传变异重叠，但METex14跳跃突变和MET扩增可能会同时发生。METex14跳跃突变发生在NSCLC腺癌中的概率为3％~4％，而在NSCLC其他组织学类型中的发生率为1％~2％。在不吸烟的老年女性中，METex14跳跃突变更为常见。METex14跳跃突变，可能会发生几种不同类型的突变，例如错义突变、碱基取代和缺失，这使得很难检测到所有突变。NGS和RT-PCR可用于检测METex14跳跃突变和MET扩增，并且基于NGS的检测方法是检测METex14跳跃突变的首选方法。METex14跳跃突变或扩增的存在可能对口服METTKI有响应，METTKIs见文末药物列表。METex14跳跃突变的患者对免疫治疗的反应温和（16％），即使PD-L1水平较高的患者也是如此[9,14]。RET基因重排
RET是一种受体酪氨酸激酶，可影响细胞增殖和分化。NSCLC中发生RET重排可导致通过RET激酶结构域的信号调节或传导异常。虽然已经发现的融合伴侣很多，但最常见的融合伙伴是KIF5B、NCOA4和CCDC6。基于NGS方法的检测具有很高的特异性，并且基于RNA的NGS融合检测优于基于DNA的NGS融合检测。RET重排在NSCLC患者中的发生率约占1％~2％，并且肺腺癌组织类型中的发生率更高，在欧洲患者中，吸烟者和非吸烟者都会发生RET重排[15]。RET重排通常不会与EGFR、ROS1、BRAF、ALK、METex14跳跃突变重叠，但也有一些研究表明RET重排可能偶尔与EGFR和KRAS突变同时出现。RET重排的存在可能会对口服RETTKI有响应，而与融合伴侣无关，RETTKIs见文末药物列表。RET重排的患者对免疫治疗的反应很小（6％）[9]。NTRK1/2/3融合
NTRK1/2/3是酪氨酸受体激酶，NTRK基因融合编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合蛋白（如TRKA、TRKB、TRKC），充当实体瘤的致癌驱动因子，包括肺、唾液腺、甲状腺和肉瘤等在内的肿瘤。NTRK1/2/3融合在NSCLC以及其他实体瘤中出现的频率都较低，在NSCLC患者中的发生率约为0.2％，且通常不会与其他致癌驱动因子（如EGFR、ALK或ROS1）同时出现[16]。NTRK融合可导致信号调节或传导异常，引起儿童和成人的各种实体瘤。已经确定的NTRK融合伴侣很多。基于DNA的NGS检测方法可能无法检测到某些NTRK1和NTRK3融合，而基于RNA的NGS可考虑用于评估融合突变。Larotrectinib和Entrectinib这两种口服TKI可用于NTRK阳性的多种实体瘤的年轻和老年患者的靶向治疗。ERBB2变异
ERBB2（HER2），人表皮生长因子受体-2，位于17号染色体，属于原癌基因。其编码产物HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR家族成员之一。HER2受体二聚化会诱导自身磷酸化并激活许多信号通路，包括细胞生存相关的PI3K/AKT/mTOR信号通路以及促进细胞增殖的Ras/Raf/MAPK信号通路，从而促进细胞恶性转化。ERBB2变异在肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌等多种实体瘤中常发生。NSCLC中常见变异包括ERBB2扩增、20号外显子插入以及其他点突变。虽然暂未有FDA获批的靶向药物，但NCCN专家组建议恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、fam-trastuzumabderuxtecan-nxki（Enhertu/DS-）可用于治疗ERBB2突变的转移性非小细胞肺癌患者[17]。靶向药物列表
基因
靶向药物
ALK
阿来替尼/塞瑞替尼/Brigatinib/克唑替尼/Lorlatinib/恩沙替尼*
ROS1
克唑替尼/Entrectinib/塞瑞替尼/Lorlatinib
BRAF
达拉非尼+曲美替尼/维莫非尼（单药）
KRAS
EGFRTKIs（耐药）
MET
Capmatinib/克唑替尼
RET
Selpercatinib/Pralsetinib/Cabozantinib/Vandetanib
NTRK1/2/3
Larotrectinib/Entrectinib
ERBB2
恩美曲妥珠单抗/Enhertu/DS-
备注：红色*为中国国家药监局（NMPA）批准药物，英文药物名指已被FDA批准但还未被NMPA批准的药物
结语
随着生物医药领域科技的进步，非小细胞肺癌患者有越来越多的治疗选择。更多的肺癌患者也将受益于精准医疗，获得更精准的分子诊断以及更多可选的靶向药物进行治疗。除此之外，肺癌的治疗出现了更多的分子靶点及众多值得期待的尚处于临床试验阶段的新药。更多、更准确的肿瘤资讯我们将持续更新，敬请您的