基于血浆的循环肿瘤DNA（ctDNA）是高度特异性的非侵入性生物标记物，越来越多地用于多种实体瘤中以进行分子谱分析。它也正在成为疾病监测的有前途的标志物,并预测对全身治疗的反应。
特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ctDNA的靶向下一代测序在临床上被用作“液体活检”，以鉴定EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，RET，ERBB2和其他治疗性致癌靶标在晚期疾病中。用免疫疗法和靶向疗法治疗的晚期NSCLC患者的ctDNA水平的早期变化也已显示出预后。此外，ctDNA衍生的肿瘤突变负担（TMB）已显示出有望作为免疫治疗反应的预测生物标志物。在早期的NSCLC中，超敏感的ctDNA分析已使我们小组和其他研究人员能够不断开发ctDNA作为生物标志物，以检测切除后的分子残留疾病（MRD）并预测对新辅助免疫检查点封锁的病理反应。
尽管取得了这些进展，但我们对与ctDNA动力学相关的关键特征（例如脱落的决定因素以及与肿瘤负荷的相关性）的理解仍然不完整。可能影响ctDNA水平的肿瘤特征包括大小/肿瘤负荷，肿瘤类型，组织学，解剖位置和代谢活性。这些因素和相关特征（例如基因组亚型）中每一个的相对贡献都没有很好地定义。在早期肺癌中，血浆ctDNA浓度（通过变异等位基因频率测量）已显示与使用高度定制化的ctDNA分析，可进行X线照相术的肿瘤体积，高Ki67以及存在淋巴管浸润。但是，关于组织学作为ctDNA水平的预测因子，存在相互矛盾的数据。此外，尚未描述ctDNAVAF与晚期NSCLC中肿瘤负荷之间的定量相关性。
在这项研究中，我们试图全面表征晚期NSCLC中ctDNA脱落的临床病理，解剖学和功能成像以及基因组相关性。
晚期非小细胞肺癌中循环肿瘤DNA水平的基因型特异性差异
Abstract
—结论—
可检测的ctDNA的水平不仅受肿瘤负荷的影响，还受肿瘤基因型的影响。观察到的基因型特异性差异可能归因于DNA脱落和/或细胞更新的变化。这些发现暗示了ctDNA在NSCLC疾病监测和早期发现中的新兴应用。
—背景—
可检测的ctDNA的水平不仅受肿瘤负荷的影响，还受肿瘤基因型的影响。观察到的基因型特异性差异可能归因于DNA脱落和/或细胞更新的变化。这些发现暗示了ctDNA在NSCLC疾病监测和早期发现中的新兴应用。
—方法—
我们回顾性分析了例NSCLC患者的基于ctDNA和基于组织的基因组数据和影像学。通过CT和脑部MRI对整个队列和部分患者的18F-FDGPET/CT量化肿瘤负担。
—结果—
ctDNA变异等位基因频率（VAF）与肿瘤负荷的多种影像学测量（例如CT体积（rho=0.34，p?0.）和代谢肿瘤体积（rho=0.36，p=0.）之间存在中等但统计学上显着的相关性。这种相关性在KRAS突变肿瘤中最强（rho=0.56，p?0.），其次是TP53突变体（rho=0.43，p?0.），在EGFR突变（EGFR+）肿瘤中最弱（rho=0.24，p=0.）。具有EGFR拷贝数增加（CNG）的EGFR+肿瘤的VAF明显高于无CNG的EGFR+（p?0.0）。在多变量分析中，TP53和EGFR突变，内脏转移和肿瘤负荷是ctDNA脱落增加的独立预测因子。
—上图—
图1.ctDNAVAF与肿瘤负荷之间的相关性，大致可通过以下方式估算：（A）总体队列中的CT体积（cm）（B）RECISTSLD（cm）和PET亚组中的（C）MTV（cm）；Spearman的rho相关性。
图2.（A）内脏转移，（B）治疗状态和（C）CNS转移对ctDNAVAF的影响。Wilcoxon秩和检验。
图3.跨基因组亚型的ctDNAVAF比较
（A）TP53，EGFR和KRAS突变的肿瘤的Wilcoxon秩和检验（B）TP53，EGFR和KRAS突变的病例的Wilcoxon秩和检验，CT量（低[0-10cm]，中[10]-50厘米]，高[50厘米]）
图4.共变对EGFR突变脱落的影响
（A）EGFR拷贝数增加的影响和（B）TP53共突变对EGFR突变的脱落的影响；方差分析比较
—讨论—
对ctDNA感兴趣的读者老爷们可以再看