近年来免疫治疗的发展为晚期非小细胞肺癌患者带来了新的希望，替雷利珠单抗作为我国自主研发的一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，是目前唯一一个对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，也是目前首个全面获得一线鳞状及非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）III期注册临床研究成功的中国自主研发的PD-1抗体，表现出良好的抗肿瘤活性和安全性。
本期将分享2例肺鳞癌病例，患者进行免疫治疗前均伴有胸腔积液、心包积液，基线状态较差。
李晓玲教授
黑医院
肿瘤二科主任
黑龙江省慢病学会肿瘤精准医学专业委员会副主委
黑龙江省农垦医药卫生学会肿瘤专业委员会常委
黑龙江省女医师学会乳腺肿瘤专委会常务委员
黑龙江省医促会肿瘤精准医疗专业委员会委员
黑龙江省医促会放射治疗分委会委员
黑龙江省中西结合学会肿瘤分会肿瘤康复分会委员
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会委员
中国抗癌协会妇科肿瘤委员会委员
黑龙江省医学会癌症姑息治疗分会委员
黑龙江省医师协会肺癌青年专业委员会委员
王健教授
黑医院
肿瘤二科副主任医师
黑龙江省慢病学会肿瘤精准医学专业委员会常委
黑龙江省慢性病管理学会肿瘤热疗专业委员会常委
黑龙江省农垦医药卫生学会肿瘤专业委员会委员
专业特长：主要研究胸部肿瘤及腹盆部肿瘤的微创活检及微创治疗，至今在该领域积累了大量的临床经验及手术技巧，活检阳性率高，术后并发症低。
学术成果：于国内核心期刊发表多篇学术论文，并多次获得省新技术应用奖。
1病例一
病例一基本情况一般资料：男性，57岁。
主诉：发现纵膈占位8个月，双眼睑双下肢浮肿、夜间不能平卧3周。
现病史：患者因胸骨后疼痛于年11月26日在外院行胸部CT检查提示“纵膈占位”，患者未予重视及系统治疗。3周前病人出现双眼睑浮肿、双下肢浮肿，有腹胀、活动后气喘、夜间不能平卧症状，遂于年6月25日来我院就诊。
既往史：乙型肝炎病史；否认其他慢性病史。
个人史/家族史：吸烟史20余年，每天20支；否认饮酒史；否认特殊家族史。
查体：ECOGPS评分：2分。生命体征平稳，神清，浅表淋巴结未触及明显肿大，右肺下叶呼吸音消失，叩诊为浊音，未闻及明显干湿啰音，心音遥远，腹饱满，叩诊鼓音，无压痛及反跳痛。
纵膈占位穿刺活检：形态学结合免疫酶标结果，符合鳞状细胞癌。免疫组化：TTF(-),NapsinA(-),P63(+),P40(+),Ki-67约30%-40%,CD56(-),Syn(-),CK广(+),CD5灶(+),LCA(-)。
胸部CT：双肺炎症改变，右肺上叶钙化灶，前纵膈占位性病变，影像学考虑心包受侵，纵膈淋巴结增大，心包积液，右侧胸腔积液。
全腹CT：未见明显异常。
诊断：1.肺部纵膈鳞癌（IV期，T4N3M0）；2.心包积液；3.双侧胸腔积液。
图1：年7月4日，基线期胸部CT
病例一治疗经过第一阶段：化疗
患者于年6月28日行右侧胸腔积液穿刺置管引流，行心包积液穿刺置管引流，予以吸氧、利尿等对症治疗。年7月15日行TP方案“白蛋白紫杉醇mg+奈达铂mg”静脉化疗1周期。
患者自年7月18日起腹胀明显，双下肢水肿加重，胸闷气促，呼吸困难症状加重，ECOGPS评分上升至3分，有中量腹水，查心脏超声提示大量心包积液、双侧胸腔中量积液，均予患者行穿刺置管引流处理，但患者对化疗不耐受。
第二阶段：放疗+免疫
经患者充分知情同意并签署同意书后，分别于年7月22日、8月12日、9月2日序贯应用“纵膈区适型调强放射治疗DT：PGTVcGy+替雷利珠单抗mg”治疗，共用药3周期。
图2：放疗剂量示意图，红色为GTV，*色为PGTV，绿色为cGy等剂量线
第三阶段：免疫单药维持
患者经4周期放疗联合免疫治疗后，分别于9月23日、10月19日予以“替雷利珠单抗mg”单药维持治疗2周期，共用药5周期。患者腹胀及双下肢浮肿症状明显好转，胸闷气喘呼吸困难症状消失，体力逐渐恢复，截至发稿时，患者ECOGPS评分为1分，病情评估PR。
图3：替雷利珠单抗联合放疗前后胸部CT变化
病例一总结本例患者为肺部纵膈鳞癌（IV期，T4N3M0），有心包积液、双侧胸腔积液，应用白蛋白紫杉醇+卡铂化疗1周期后出现化疗药物不耐受。序贯使用放疗联合替雷利珠单抗3个疗程后病灶明显缩小，继续应用替雷利珠单抗单药治疗2个周期后，疗效评估PR，ECOG评分也下降至1分，症状明显改善。目前替雷利珠单抗单药维持治疗效果好，病情稳定，治疗过程中未监测到免疫治疗相关不良反应。
2病例二
病例二基本情况一般资料：男性，67岁。
主诉：呼吸困难4个月，发现肺占位1天。
现病史：患者于4个月前出现气短，未重视，症状渐加重，逐渐出现轻微活动后呼吸困难，1天前就诊我院门诊，行胸部CT检查发现“左肺占位，心包积液，双侧胸腔积液，纵膈淋巴结增大，肺气肿”，门诊以“左肺占位”收入我科。
既往史/个人史/家族史：无特殊。
查体：生命体征平稳，神志清楚，浅表淋巴结未触及明显肿大，双肺呼吸音减弱，未闻及干湿性啰音，腹软，肝脾下未触及，移动性浊音阴性，双下肢轻微水肿。
肺穿刺活检：（左肺）鳞状细胞癌。免疫组化：CK5/6(+),P63(+),P40(+),TTF-1(-),NApsinA(-),CD56(-),Ki-67约60%-70%。
基因检测结果：TMB31Muts/Mb，为前0.7%。
胸部CT：左肺见团块样高密度影，大小约7.6×7.2cm，其内部密度不均匀。右肺见条索影、点状密度影及斑片状高密度影。纵膈淋巴结肿大，双侧胸腔、左侧叶间裂及心包见积液。左肺下叶膨胀不全。双侧胸膜局限性增厚。
腹部CT、头MRI：未见明显异常。
诊断：1.左肺鳞癌（IV期，T4NxM1a）；2.双侧胸腔积液；3.心包积液；4.纵膈淋巴结增大；5.肺气肿。
图4：年4月15日，基线期胸部CT（右图为心包积液）
病例二治疗经过经患者充分知情同意并签署知情同意书后，根据患者病情并且结合患者的年龄、肺功能（双肺肺大泡情况）及身体状态，予以“替雷利珠单抗mgq3w，ivgtt”治疗。
（1）免疫治疗4周期：
胸部CT复查：左肺见团块样高密度影缩小至6.9×6.8cm。
图5：年7月11日，替雷利珠单抗用药4周期后胸部CT
（2）免疫治疗9周期：
胸部CT复查：左肺见团块样高密度影明显缩小。
疗效评价：大PR。
图6：年11月3日，替雷利珠单抗用药9周期后胸部CT
病例二总结本患者以“呼吸困难4个月，发现肺占位1天。”来诊，诊断为左肺鳞癌（IV期、T4NxM1a）、双侧胸腔积液、心包积液、纵膈淋巴结增大、肺气肿。根据患者病情并且结合患者的年龄、肺功能（双肺肺大泡情况）及身体状态，予以“替雷利珠单抗mgq3w，ivgtt”治疗，4个周期后，左肺病灶最大直径从7.6cm减少至6.8cm，心包积液及双侧胸腔积液较前有所缓解。联合治疗9个周期后，疗效达到大PR，治疗过程中未出现严重不良反应。
专家点评本期2例患者均为肺鳞癌，且均伴有恶性胸腔积液和心包积液，此类患者病情发展较为迅速，积液量生成较多，会造成患者呼吸困难，严重影响患者的生存质量，甚至危及患者的生命。因此，本期2例患者基线期状态均较差，亟需能够快速有效缓解症状、控制病情的治疗。
对于病例1患者，经一线化疗及对症治疗后，基线期ECOG评分上升到3分，同时伴有中等量腹水，腹胀、呼吸困难等症状加重，状态变得更差，且患者对化疗药物无法耐受。调强适形放射治疗（IMRT）等靶区剂量适形性更好，特别对于不规则形靶区或靶区附近有重要组织器官需要保护的病例，调强适形放射治疗比三维适形放疗有更好的优势，但对于局部晚期NSCLC患者而言，现有的联合放化疗方案对预后的改善并不明显[1,2]，需要联合其他治疗方案增强疗效。
随着近年免疫检查点抑制剂（ICIs）的兴起，晚期肺鳞癌的治疗选择也产生了翻天覆地的变化，部分PD-1/PD-L1单抗已作为局部晚期及转移性的无靶向指征NSCLC的一线治疗写入指南[3]。有研究显示[4]，免疫联合放疗组在第12周时的ORR是免疫单药治疗组的2倍，这有可能是因为放疗可以通过增加肿瘤抗原释放、改善抗原提呈和T细胞浸润等机制增加免疫治疗的敏感性[5-7]，但这需要在更大规模的II/III期试验中进行进一步的评估和证实。
病例1患者在经过放疗联合替雷利珠单抗治疗3个疗程后，病灶明显缩小，继续应用替雷利珠单抗单药治疗2个周期后，疗效评估达到PR，患者的呼吸困难、夜间不能平卧等症状也明显改善，生活质量得到保障。
对于病例2患者，根据患者病情并且结合患者的年龄、肺功能情况及身体状态，考虑患者可能无法耐受化疗，予以替雷利珠单抗单药治疗。令人欣喜的是，患者在治疗4周期后，左肺靶病灶较基线期有所缩小，治疗9个周期后疗效达到了大PR，体现出替雷利珠单抗迅速、持久的抗肿瘤效应。
在年ASCO大会公布的、针对我国自主研究的PD-1抗体药物替雷利珠单抗在一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的RATIONALE研究[8]的中期分析数据显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案，中位随访8.6个月，疾病进展风险分别降低48%和52%，均优于KEYNOTE-研究[注1]中44%的降低比例。对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月），且患者整体安全性、耐受性良好，获益显著。替雷利珠单抗即将成为首个在鳞状、非鳞状NSCLC一线免疫治疗上全面获批适应症的中国自主研发的PD-1单抗，为肺鳞癌治疗带来新的希望。（病例专家：王健，点评专家：李晓玲）
扫码