笑对人生照亮黑暗
近期，《肿瘤学年鉴》刊登了美国4家癌症研究中心关于不同EGFR突变亚型的NSCLC患者接受免疫治疗的疗效差异的一项回顾性研究。
临床数据研究回顾性分析了来自耶鲁大学癌症中心（n=37）、纪念斯隆·凯特琳癌症中心（n=67）、加州大学洛杉矶分校（n=35）和达纳·法伯癌症研究所（n=32）的例经免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的EGFR突变型肺癌患者的临床数据。
入组患者的人群特征为：39.8%的患者以前吸烟，60.2%的患者从不吸烟。43.9%的患者之前接受过0~2种治疗方案，56.1%的患者之前接受过3种以上治疗方案。81.9%的患者接受过抗PD-1治疗，8.8%的患者接受过抗PD-L1治疗，9.4%的患者接受过抗PD(L)-1+抗CTLA-4治疗。
患者的中位PFS为1.8个月，4.7%的患者PFS无法获取。中位OS为9.4个月，5.3%的患者OS无法获取。CR/PR为9.9%。
32.2%的患者在接受ICI治疗之前有EGFRTM突变，64.3%的患者在接受ICI治疗之前无EGFRTM突变，3.5%的患者在接受ICI治疗之前EGFRTM突变情况无法获取。
77.8%的患者在接受ICI治疗之前接受过EGFRTKI治疗，22.2%的患者在接受ICI治疗之前未接受过EGFRTKI治疗。22.2%的患者PD-L1表达1%，20.5%的患者PD-L1表达1%，57.3%的患者PD-L1表达情况无法获取。
1不同EGFR突变亚型的患者接受ICIs治疗的疗效不同
我们在例EGFR突变的患者中研究了ICIs对不同的EGFR突变亚型患者的疗效，特别是对例具有两种最常见的EGFR突变亚型的患者的疗效。
对这些患者进行评估，并与例经ICIs治疗的EGFR野生型(WT)NSCLC患者进行比较。EGFR外显子19突变的患者的客观反应率(ORR)明显低与EGFRWT患者（分别为7%VS22%），而EGFRLR突变的患者的ORR与EGFRWT患者相似（分别为16%VS22%）。
EGFR外显子19突变的患者和EGFRLR突变的患者的PFS明显低于EGFRWT患者。EGFR外显子19突变的患者中位总生存期(OS)较短，而EGFRLR突变的患者的中位OS与EGFRWT患者相似。
2EGFR突变型肺癌的临床和病理特征对ICIs疗效的影响
我们研究了EGFRLR和EGFR外显子19突变型肺癌患者的临床和病理特征对ICIs疗效的影响。相比较接受过3种以上治疗方案的患者来说，接受过0~2种治疗方案的患者的ORR、PFS和OS均有显著改善。
对EGFRLR和EGFR外显子19突变型肺癌患者的吸烟史进行评估。结果表明，吸烟史与ORR呈正相关，但对PFS或OS结果无显著性影响。在对EGFRTKIs耐药的患者进行评估时，EGFRTM突变的存在或缺失对接受ICIs治疗的患者的OS没有显著差异。
研究还评估了肿瘤PD-L1表达情况与ICIs疗效的相关性。无论EGFR突变亚型如何，PD-L1表达1%或1%与ICIs的疗效无相关性。在EGFR外显子19和EGFRLR突变的患者中，肿瘤PD-L1表达≥50%(n=4)或50%(n=47)的患者的PFS或OS与ICIs的疗效之间没有关联。
3与EGFRLR突变型肺癌相比，EGFR外显子19突变型肺癌具有较低的TMB
在来自癌症基因组图谱（TCGA，n=53）、耶鲁大学癌症中心（YCC，n=17）、纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC，n=）的例EGFR突变型肺癌患者的队列数据中研究了TMB（肿瘤突变负荷）与EGFR突变亚型之间的关系。
3个来源（YCCVSMSKCCVSTCGA）的患者的人群特征为：中位TMB为2VS4.1VS1.4，以前吸烟的患者比例为64.7%VS32.6%VS49.1%，现在吸烟的患者比例为35.3%VS39.3%VS43.4%，吸烟状况未知的患者比例为0%VS28.1%VS7.5%。
在所有EGFR突变亚型中，TMB中位值为3.8个Muts/Mb，平均TMB为5.6个Muts/Mb。EGFR外显子19突变型患者的TMB明显低于EGFRLR突变型患者。EGFR外显子19突变型患者的TMB与EGFR外显子20插入突变和EGFRLQ突变患者的TMB相似，而EGFRG突变患者的TMB高于EGFR外显子19突变的患者。
试验也研究了吸烟史是否能解释每个突变亚型TMB的差异。在所有EGFR突变型患者中，吸烟状况与TMB之间存在关联，但仅评估EGFRLR突变和EGFR外显子19突变的患者时，这一关联不那么明显。
小结（1）在不同EGFR突变亚型的患者中，EGFRLQ突变患者接受免疫治疗的疗效最差，EGFRG突变患者接受免疫治疗的疗效最好，而EGFR外显子19突变患者的ORR显著低于LR突变患者。TM突变的存在状态与OS无显著相关性。
（2）吸烟史与客观反应率呈正相关，PD-L1表达情况与客观反应率无显著相关性。
（3）另外一项关于EGFR突变亚型与肿瘤突变负荷（TMB）的相关性研究发现，EGFR突变患者的TMB普遍偏低，G突变LR突变外显子19突变，所有EGFR突变亚型的TMB中位值都低于10Muts/Mb，而TMB与吸烟史无显著相关性。
参考资料：