6月26日，医院（南京医院）郭人花教授团队、俄亥俄州立大学威克斯纳医疗中心贺凯教授团队与北京吉因加基因研究院的合作成果，在国际学术期刊FrontiersinOncology（IF=4.）刊发。研究团队回顾了名肺癌患者的NGS检测数据，深度分析了携带错配修复（MMR）基因胚系突变肺癌患者的临床和分子特征，发现肺癌首发的林奇综合征患者的肺癌呈散发性的特点，与林奇综合征不相关。
导读：
MMR基因包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，其胚系致病突变导致林奇综合征，从而使得患者罹患结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等肿瘤的风险升高。近期研究已发现多个基因胚系突变与肺癌相关，包括EGFR、TP53、BRCA2等。但肺癌的发生与MMR基因的关系尚不清楚。一项大规模、泛癌种研究在1%的肺癌患者中检测到了MSH6胚系突变（2/）（Schraderet.al.,）。由于肺癌不是已知的林奇综合征相关恶性肿瘤，肺癌风险和MMR胚系突变的关系值得进一步探索。
MMR蛋白缺陷（dMMR）可以通过免疫组化方法直接检测。另外，dMMR导致微卫星高度不稳定（MSI），常规通过PCR方法检测，近年来，NGS检测也被越来越多地用于MSI状态的评估。MSI通常需要MMR基因的两条等位基因都失活，NGS检测可以获取MMR基因的体细胞突变、拷贝数变异等信息。基于组织或ctDNA的肿瘤-对照双样本NGS检测联合其他检测方法可以进一步探索肺癌风险和MMR胚系突变的相关性。
研究简介：
一、肺癌患者中MMR胚系突变的发生率
本研究共纳入名-18年间在吉因加进行个肿瘤相关基因检测的肺癌患者。中位诊断年龄60岁（16-87），女性患者占39.5%。77.4%的患者为肺腺癌，10.3%为肺鳞癌，大多数患者（81.3%）为IV期。
表16名携带MMR基因胚系突变肺癌患者的临床和分子特征
0.5%（6/）的肺癌患者检出了MMR基因胚系致病或疑似致病突变，其中1位患者检出了MSH2突变，2位检出了PMS2突变，3位检出了MSH6突变，未发现MLH1突变。6名患者的中位诊断年龄为68.5岁，显著高于整个队列的中位诊断年龄（p=0.）。其中3个为女性，2个为吸烟者。这些患者均没有肺癌家族史，患者1和4的母亲为结肠癌患者，患者6的哥哥诊断为胃癌，同样为林奇综合征相关肿瘤。
该研究随后探索MMR胚系突变是否导致dMMR或MSI。6个患者均未检出MMR基因体细胞‘第二次打击’突变（包括SNVs，InDels，CNVs）。通过NGS和PCR检测，患者2-6均未发生MSI。患者1和2进行了MMR4个蛋白的免疫组化检测，未检出错配修复缺陷。因此，这些患者均未发生体细胞“二次打击”。
最后，该研究分析了整个队列和6个患者的肿瘤突变负荷（TMB），发现携带MMR胚系突变的6名肺癌患者的中位TMB为4.5muts/MB，与整个队列（中位7muts/MB）相比并无明显升高（p=0.）。
二、个案展示
案例1
患者62岁，女性，无吸烟史；母亲在四十多岁诊断为结肠癌。60岁时进行单个息肉切除术，病理示管状腺瘤；62岁发现稳定的乳腺结节，未进行干预。62岁常规体检时CT扫描显示左上肺结节（24.2x22.5mm），MRI检测示左侧枕顶叶和小脑多个病灶，组织活检病理显示肺腺癌。ctDNA基因检测检出2个体细胞突变：MAP2K2(NM_.3,c.CT,p.RW)和GNAS(NM_.2,c.GA,p.CY)，另外检出1个MSH2杂合胚系突变(NM_.2,c.delG,p.ERfs*60)。该突变为移码突变，可能导致基因编码蛋白的部分或全部丢失。该突变暂无文献报道或人群数据库记载，但在该突变位置之后有其他移码致病突变在肿瘤患者中检出。根据ACMG指南，该突变被解读为疑似致病突变。免疫组化显示4个MMR蛋白完整表达。由于NGS检测未检出靶向药物相关基因突变且TMB低，该患者接受一线铂类化疗，最佳疗效评价为SD。由于被诊断为林奇综合征，患者的亲属进行了针对该MSH2胚系突变的sanger检测，结果发现该患者的一个姐姐同样为突变携带者，被诊断为林奇综合征患者。
图1患者1检出的MSH2胚系突变和亲属的sanger验证
案例2
患者74岁，女性，无吸烟史；无肺癌家族史。发现双肺多发稳定实性结节5年，年3月常规体检发现CEA逐渐升高，组织活检诊断为肺腺癌。ctDNA基因检测检出1个体细胞突变：PTCH1(NM_.3c.GT,p.GV)。此外，检出一个PMS2胚系杂合无义突变：NM_.5,c.CT,p.R*,ClinvarID:，该突变在林奇综合征和结肠癌患者中有报道。免疫组化显示4个MMR蛋白完整表达。基于PCR的MSI检测显示该患者为微卫星稳定型。由于NGS检测未检出靶向药物相关基因突变且TMB低，该患者最初拒绝化疗盲试吉非替尼2个月，最佳疗效评价SD，随后换用铂类化疗。该患者进行了遗传咨询，其姐姐和儿子进行了针对该位点的sanger检测，结果发现儿子携带该突变。
图2患者2检出的PMS2胚系突变和亲属的sanger验证
总结：
这是第一个全面探索肺癌发生、dMMR和林奇综合征相关性的大型回顾性研究。肺癌患者中MMR突变发生率为0.5%（6/）。由于林奇综合征相关肿瘤通常通过体细胞‘二次打击’造成MMR功能丧失，研究者随后分析了携带MMR基因胚系突变的6名肺癌患者是否与林奇综合征相关，抑或独立发病。结果发现6名患者均未发生体细胞‘二次打击’，也没有患者呈现dMMR、MSI或TMB升高的特点。另外，携带MMR胚系突变肺癌患者的诊断年龄也不小于整个队列。因此，我们推测不同于林奇综合征相关肿瘤，这些患者的肺癌发生与MMR基因有害胚系突变不相关。这一发现与之前的报道一致，即肺癌的MSI发生率非常低。
研究结果表明，林奇综合征患者首发的肺癌可能是偶发的。双样本对照NGS检测不仅可用于辅助治疗决策，还可以提供额外的胚系突变信息，从而发现与患者首发癌症相关或无关的遗传性肿瘤综合征，帮助患者降低患癌风险。
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