作者:方三高,薛德彬,肖华亮,石群立,周晓*
来源:临床与实验病理学杂志
外阴肿瘤在WHO（）第4版《女性生殖器官肿瘤分类》［1］（简称新版）中位列最后一章；与WHO（）第3版《乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学分类》［2］（简称旧版）相比，新版增加了该领域研究的最新进展，简化及重新命名一些疾病，用二分法的鳞状上皮内病变（squamousintraepitheliallesion，SIL），代替旧版的外阴上皮内瘤变（vulvarintraepithelialneoplasia，VIN）系统，并与非HPV感染相关的外阴SIL———分化型外阴上皮内瘤变（differentiatedtypevulvarintraepithelialneoplasia，dVIN）分开。将皮肤附属器肿瘤整节删除，使之结构更合理，内容更充实。本文现介绍新版外阴肿瘤的主要变化，为临床病理医师认识新增病种提供参考。
1、新版结构与主要内容变化
与旧版不同，新版按恶性肿瘤在前，良性肿瘤在后排序。将旧版鳞状上皮肿瘤及其相关病变和前驱病变中的“相关病变”删除。鳞状细胞癌中删除“角化棘皮瘤样”、“伴有肿瘤巨细胞的”及“其他”三个亚型。与子宫颈一样，采用SIL替换VIN系统，以VIN作为别名，保留dVIN名称，并作为SIL新的亚型。良性鳞状上皮病变栏目下，将纤维上皮性息肉（fibroepithelialpolyp，SP）改为“上皮间质息肉（fibroepithe lialstromalpolyp，FSP）”；删除翻转性毛囊角化病。腺上皮肿瘤及癌前病变中删除“小细胞癌”及“移行细胞癌”。上皮性肿瘤中新增神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumour，NET）一个分类，与子宫颈不同，无低级别所列类癌及非典型类癌，将上述小细胞癌改为小细胞神经内分泌癌（smallcell neuroendocrinecarcinoma，SCNEC），与大细胞神经内分泌癌（largecellneuroendocrinecarcinoma，LCNEC）一起并列为高级别，同时将旧版其他肿瘤”栏目下的Merkel细胞肿瘤（Merkelcelltumour，MCT）也归于其下。旧版删除“其它肿瘤”一个大项，包括卵*囊瘤、表皮样囊肿及成熟性囊性畸胎瘤；同时新增一个大项为生殖细胞肿瘤，仅将原先其它肿瘤中的卵*囊瘤保留。上皮性肿瘤中将与鳞状上皮肿瘤及腺体肿瘤并列的皮肤附属器肿瘤，包括：恶性汗腺肿瘤、皮脂腺癌、汗管瘤、结节状汗腺瘤、毛发上皮瘤（trichoepithelioma，TE）、外毛根鞘瘤及其他，进行整体删除。新版将皮肤隆突性纤维肉瘤的ICDO编码由/3改为/1，即由恶性改成中间型（罕见转移）；将侵袭性血管黏液瘤（aggressive angiomyxoma，AAM）的ICDO编码由/1改为/0，即由交界性改成良性，以与软组织肿瘤分类相一致［3］。将旧版淋巴组织和造血组织肿瘤中的恶性淋巴瘤（特殊类型）及白血病（特殊类型）中的“恶性”及括号内的“特殊类型”取消，用髓系肿瘤代替白血病。以上变化即恢复了WHO（）第2版［4］的一些结构和术语，并融入了新进展。
2、新增病种
新版不仅改换了部分病变名称，而且还增加了新的内容。
2.1 SIL外阴SIL常为女性下生殖道HPV相关性病变区域反应的一部分，因其浅表或直观而易于发现，超过30%的病例可与阴道和（或）子宫颈的类似病变共存，呈多点或多中心源性发病，故检测HPV并分型很有必要，同时应提示临床及时检查阴道及子宫颈，以免漏掉隐秘性病变。与子宫颈及阴道一样，新版取消模棱两可的灰区状态，将SIL分为低级别鳞状上皮内病变（lowgradesquamousintraepithelialle sion，LSIL）及高级别鳞状上皮内病变（highgradesquamous intraepitheliallesion，HSIL）。LSIL的同义词为VIN1级、普通型VIN1级、轻度鳞状上皮异型增生、扁平湿疣、非典型挖空细胞、挖空细胞形成。而HSIL的同义词为VIN2级、VIN3级、普通型VIN2级、普通型VIN3级、中度鳞状上皮异型增生、重度鳞状上皮异型增生、原位癌、Bowen病、鲍温样异型增生。随着时间推移及研究的进展，同义词经历了变化。
年，国际外阴疾病学会（InternationalSocietyforthe StudyofVulvarDisease，ISSVD）将外阴癌前病变分为外阴非典型及外阴原位癌［5］，现在看来，分别相当于新版分类中的LSIL及HSIL。年ISSVD学会根据病变细胞成熟度、核异型性、成熟障碍及有丝分裂活跃性，分为VIN1～3级［6］，类似于子宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasias，CIN）的1～3级，随后被WHO（）第2版分类采纳。年ISSVD重新进行修订［7］：（1）VIN1级不再使用；（2）VIN2、3级之间因病理诊断中常有交叉，可重复性差，不再进行区分；（3）新的VIN定义仅指高级别VIN病变（VIN2/3级），与HPV感染相关者命名为普通型VIN（usualtypeVIN，uVIN），包括疣型、基底样型和混合型；与HPV感染不相关者命名为dVIN；外阴Paget病等其他不能归入上述两类的VIN病变而归入未分类型VIN或VIN非特殊型；（4）分类仅基于形态学标准进行，而非临床表现及HPV分型。年美国病理学会（CollegeofAmericanPathologists，CAP）和美国阴道镜及子宫颈病理学会（AmericanSocietyforColposcopyand CervicalPathology，ASCCP）联合发表下生殖道HPV相关的鳞状病变命名标准化计划［8］（简称LAST计划），将外阴SIL进一步简化，分为HSIL及LSIL两级，随后被WHO采纳并加入dVIN。旧的分类几经修订［5－11］，部分至今仍为临床及病理所用，但与新版衔接尚需时日。
LSIL被定义为由HPV感染导致的、在临床和形态学上表现为SIL，它们复发和转化为恶性的风险较低，常见于育龄期妇女，病变呈斑疹、丘疹或出现过度角化。镜下示上皮增生，核大小形态不一，角化不全、过度角化和各种非典型挖空细胞均可见。一些病变类似脂溢性角化病，而另一些呈现凋亡。一些表达p16，但只有呈连续线性水平染色而不是垂直累及基底细胞层，即大块阳性才被考虑为阳性，而单个细胞微弱或斑片状染色均应视为阴性。对于年轻患者具有湿疣的其他特征而缺乏挖空细胞形成的病变，称为没有细胞病变效应的湿疣，可借助于p16及Ki67进一步检测以明确病变，绝大多数病变维持原状，甚至可逆，建议随访或观望。
HSIL本质上为克隆性增生，如果不予治疗有发展为浸润性癌的风险。外阴HSIL多见于绝经期前妇女，与HPV（尤其HPV16型）感染密切相关，使发生子宫颈癌或肛管肿瘤的概率增加3倍。醋酸白实验阳性或出现色素沉着，2/3多为灶性。年轻妇女出现小的多发性色素沉着，临床上往往伴鲍温样丘疹病。大体表现为斑疹、丘疹或尖锐湿疣。镜下可见HPV感染后细胞各种病变效应：上皮胞核深染，拥挤，核形态大小不一，形成棘皮症，出现角化不全及角化过度。1/3累及皮肤钉突，类似浸润。根据成熟程度区分亚型，基底样型及湿疣型均被认为是高级别。年老患者和病变范围较大及临床症状明显者，与癌伴发的危险度增加20%，甚至可进展为浸润性癌。由于活检小标本随机包埋可能出现“平切头”现象，难以确定浸润，应首先厘清其表皮面及基底面，尽量立起包埋。VIN3/HSIL若出现上皮广泛受累、异型性显著、角化珠、坏死以及新生血管，常提示为早期（微小）浸润，但外阴鳞状细胞癌不推荐使用“微小浸润性癌”一词，根据疑症从无原则，多个切片经深切仍然不能肯定有无浸润者，应归于前驱病变，而非浸润性癌。当间质未能显示，难以确定是否真的发生浸润，则推荐使用“至少HSIL，浸润癌不能排除”这样的描述性术语。SIL的治疗措施包括手术切除、激光消融或药物治疗，如外用15%的咪喹莫特。复发病例常与吸烟、病变范围广及切缘阳性有关，若切缘累及，约50%病例复发。
2.2 dVIN 与uVIN相对应，dVIN为新版中唯一保留瘤变（neoplasia），而不是病变（lesion）的特例。由于其分化程度较高，易被漏诊［12］。dVIN常伴鳞状上皮增生及硬化性苔藓［12，13］，相互重叠。镜下表皮通常增厚，伴角化亢进，病变上皮体积大，细胞间桥清晰，胞质丰富、嗜酸，核大小相对一致，核染色质粗糙，基底细胞呈现非典型伴核深染，出现巨核及显著的核仁，基底层细胞可见非典型核分裂、异常角化及拉长，与表皮突吻合。终末分化往往视为正常，但角化不良和单个细胞内角化均为异常。异型细胞反向角化，局限于上皮基底层或靠近之，可见角化不良细胞、有时有角化珠形成、上皮间海绵状水肿、真皮纤维组织增生、胶原化、慢性炎细胞浸润。基底和副基底层Ki67染色明显，但不像uVIN那样扩展至整个上皮层。p16染色呈阴性（仅弱阳性或斑片状显色）。尽管p53可阳性，但变化较大，仅用于辅助诊断（表1）。
此外，dVIN易与鳞状细胞增生（squamouscellhyperplasia，LSC）混淆［13］，后者细胞分层不清，呈非典型。LSC常见角化亢进的白色病变及鳞屑。镜下棘层肥厚，上皮脚下延，但表皮层次有序，渐进成熟，核均匀一致，无异型，常见过度角化，有时伴角化不全及颗粒层过度增生，增厚的表皮突呈杵状或尖刺，可融合。真皮有不同程度的炎细胞浸润及水肿。而dVIN通常表皮突伸长、出现分支，具有明显的细胞间桥，基底层及副基底层可见过早角化细胞，即反向成熟，网脊内常有角蛋白形成及角化珠样改变，棘细胞层的鳞状细胞出现增大的泡状核、核仁突出。dVIN常表达p53，LSC不表达p53。
2.3 前庭乳头状瘤 新版取消乳头状瘤病的附加说明，既然简化也是一种变化，其同义词前庭乳头状瘤病、阴唇微乳头状瘤病或生殖器珍珠样丘疹病更能体现其特点：病变局限于处女膜环或前庭区域，多发，比尖锐湿疣的小而矮钝，表面光滑。该病与HPV感染无关［14］，有人甚至认为是正常解剖所见［15］。与尖锐湿疣相比，可总结为以下5点：无复杂的乳头状分支、无棘层肥厚、细胞无非典型性、无挖空细胞形成、无p16表达。
2.4 恶性叶状肿瘤 起源于特化性肛门生殖腺，而非异位乳腺，但要除外转移性［16］。大体与纤维腺瘤相似，但叶状生长方式更明显。镜下由高低不同级别的乳腺样导管上皮及占主体地位的分叶状间质构成，导管周富于细胞，核分裂多见，带状分布，可突入腺腔。分级取决于间质的丰富程度及细胞非典型性，形成的肿块与邻近正常组织存在推挤式边缘，可复发［17］，但若局部完整切除，预后较好［17，18］。
2.5 混合瘤 新版取消限定词外阴，又称为多形性腺瘤或软骨样汗腺瘤，形态类似涎腺同名肿瘤。一般无症状，典型病变表现为界限清楚的黏膜下肿物。大体界限清楚，灰白色，质软或韧。镜下双向分化，上皮成分埋置于黏液样、软骨样或骨样基质中，形成分支状小管，也可见实性上皮索或上皮岛。有的向毛囊分化；有的细胞发生透明或玻璃样变，类似浆细胞，但CK、EMA均呈阳性；有的以梭形细胞成分为主，但细胞无异型和核分裂。多结节状生长或切除不完整者可复发［1，19］。
2.6 NET 其是一种显示神经内分泌分化的高级别癌，定义为外阴不存在低级别的类癌及非典型类癌，该点与宫体不同。新版独立成节：将旧版腺体肿瘤栏目下的小细胞癌纳入，更名为SCNEC；将形态及免疫表型一致而细胞体积较大者命名为LCNEC，并列其后；同时将旧版“其他肿瘤”栏目下的MCT归入并更名为Merkel细胞癌（Merkelcellcarcinoma，MCC）。SCNEC的同义词为小细胞癌、燕麦细胞癌或神经内分泌癌3级，小细胞型；而LCNEC的同义词为神经内分泌癌3级，大细胞型。外阴是否真的存在非Merkel细胞型的SCNEC，已经受到质疑。MCC发病率随年龄增长而增加，HIV阳性和器官移植的患者发病率更高，常表现为皮肤结节、表面形成红斑或溃疡。可累及局部淋巴结，同时合并SIL（VIN）或鳞状细胞癌。MCC主要位于真皮内，可有出血、坏死区，临近表皮可出现溃疡及硬结［20］。镜下MCC呈多向分化模式，分为肺型及非肺型两种，后者又称为经典型，细胞小圆形至多角形，伴空泛的胞质和苍白的核，染色质细腻，具有小核仁。可有腺样或鳞状分化，毗邻鳞状上皮可见佩吉特样（Pagetlike）播散。瘤细胞表达多种角蛋白，如CAM5。2、CK20及CK（AE1/AE3），核旁胞质呈点状表达，还可表达NSE和CD56，一些病例CgA和Syn均呈阳性，但并非全部。大多数CD呈阳性，而HMB-45、S蛋白、TTF1和desmin均呈阴性。
2.7 尤因肉瘤（Ewing’ssar