高IgE综合征（hyperIgEsyndromes，HIES）是一类罕见的原发性免疫缺陷病，以顽固性湿疹样皮炎、反复的皮肤及肺部感染、血清IgE水平显著增高为特征,可根据临床表现及遗传特点,将HIES分为常染色体显性遗传型（AD-HIES）和常染色体隐性遗传型（AR-HIES）。目前OMIM数据库共收录了四个致病基因：STAT3、DOCK8、IL6ST及ZNF。HIES的临床诊断目前尚无特异性的指标，最终确诊需结合基因诊断。
01HIES的临床表现根据临床表现和遗传特点，目前将HIES分为常染色体显性遗传型（AD-HIES）和常染色体隐性遗传型（AR-HIES）。AD-HIES也称为Job综合征，最早于年由Davis等报道，占所有HIES的60%~70%。首发症状常为早发的顽固性湿疹样皮炎和皮肤脓疱疹，可于新生儿期起病，外周血嗜酸性粒细胞和血清IgE水平显著增高。部分患者在反复肺部感染后可逐步发展为肺膨出及支气管扩张，还可出现骨骼、牙齿及结缔组织症状，表现为骨质疏松、脊柱侧凸、颅缝早闭、乳牙脱落延迟及腭裂等，也可出现面部粗糙不对称、鼻梁增宽、鼻翼及鼻尖肥大的特殊面容。根据Chandesris等的研究，STAT3突变的患者常死于严重的感染。AR-HIES患者常表现为严重的真菌、细菌或病*感染，部分患者可出现神经系统症状，如血管炎、血管瘤和脑梗塞，病死率很高。但该型一般无骨骼、牙齿及结缔组织的病变。
02HIES的致病机制近年来随着分子生物学的飞速发展，关于AD-HIES和AR-HIES和分子遗传学研究已初有成果，发现了多个致病基因，目前OMIM数据库收录了STAT3、DOCK8、IL6ST及ZNF四个基因，国内外文献还报道了TYK2、PGM3及CARD11三个基因。
1
年，Minegishi等发现STAT3基因中具有显性负作用的杂合子突变可引起AD-HIES，且STAT3是目前唯一已知的AD-HIES致病基因。STAT3基因定位于人类17号染色体q21.2，包括24个外显子，转录长度为bp，可结合多种靶基因的启动子。STAT3发生突变后，其表达、磷酸化和核转录被抑制，影响IL-6、IL-10及IL-21等细胞因子的信号转导，引发一系列的临床症状。STAT3基因突变部位常发生于SH2结构域或DNA结合域，研究表明，患者基因型与临床表现的关系暂不明确，甚至同一家族中即使有同样突变的基因，其临床表现也不一致。
2
年，Engelhardt等发现大多数AR-HIES是由DOCK8（dedicatorofcytokinesis-8）基因的纯合突变引起的。DOCK8基因定位于人类9号染色体p24.3，包括46~48个外显子，转录长度为bp，是DOCK超家族成员。DOCK8基因发生大片段缺失突变的频率较高，部分可有单个外显子缺失，使DOCK8表达减少或不表达。DOCK8是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，通过激活Rho-GTP酶（包括RAC1、RAC2和CDC42），可调节细胞迁移、粘附和生长，在固有性免疫应答和适应性免疫应答中均发挥着重要的作用。DOCK8缺陷患者发病与细胞、体液免疫有关。记忆B细胞大量减少，导致DOCK8缺陷患者体内可出现淋巴细胞过度增生、异常的IgE+浆细胞增生，患者体内T细胞数量明显低于正常值，缺陷性T细胞与细胞免疫密切相关，易导致DOCK8缺陷患者出现病*感染。受损的自然杀伤T细胞易导致病*感染以及恶心淋巴瘤发生，是由于缺陷的肌动蛋白积累后而导致无法形成细胞免疫突触。患者易出现过敏与IL-4相对增高有关。
3
年，Schwerd等报道了一例临床表现为免疫缺陷和颅缝早闭的HIES患者，最后证实该患者存在IL6ST的纯合突变。IL6ST突变定位于人类5号染色体q11.2，包括17个外显子，转录长度为bp，编码跨膜受体gp。Gp即为IL-6Rβ，与IL-6Rα共同构成IL-6受体（IL-6R）。Gp几乎表达于所有组织，如心脏、肾脏、脾脏、肝脏、肺、胎盘和大脑等，是多种细胞因子的受体。
4
年，Beziat等和Frey-Jacobs等调查10例表现出AD-HIES症状但无STAT3基因突变的家系患者，发现HIES也可以由ZNF基因突变引起。ZNF基因定位于人类10染色体q11.22，包括15个外显子，转录长度为bp，含有12个C2H2锌指结构域。ZNF是一种存在于细胞核内的转录因子，可结合并激活STAT3的启动子，调控STAT3的表达。
03HIES的临床治疗和预后HIES常出现严重的湿疹，常死于严重的感染，因而目前HIES治疗上以采取控制感染、良好的皮肤护理以及其他对症支持治疗为主。对于缺乏特异性临床表现的患者需从病史、体格检查、辅助检查上早期明确诊断。
皮疹常为金*色葡萄球菌感染，可予以稀释的漂白浴冲洗皮肤或在含氯的游泳池内游泳，以及预防性应用抗生素(如复方新诺明)。真菌感染常见于慢性皮肤瓢膜念珠菌病，其次可发生于甲真菌病及口腔、阴道鹅口疮。口服抗真菌药物（如氟康唑），一般都是有效的控制感染，必要时可预防性用药。患者肺部真菌性感染，一般多见于曲霉菌感染，可使用抗曲霉菌治疗（如伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）。目前认为抗曲霉菌能有效预防肺膨出。合并病*感染的患者，可通过免疫接种暂时提高免疫力。
造血干细胞移植对于治疗HIES有重要作用，AR-HIES常较AD-HIES易出现严重的感染及中枢神经系统的损害，因而建议AR-HIES患者尽早行造血干细胞移植。据Woellner等的研究,2例AR-HIES患者在进行造血干细胞移植后，皮肤病*感染完全恢复且免疫功能也完全恢复正常。据Nester等()的研究,1例因淋巴瘤而进行造血干细胞移植的患者，于术后6个月死亡，但患者血清IgE及HIES相关症状均得到改善。据Goussetis等的研究，有患者接受造血干细胞移植后，免疫系统及非免疫系统疾病均得到有效控。因而，暂时无法明确患者进行造血干细胞移植是否完全缓解病情。
尽管AD-HIES存在很高的死亡率，但及早诊断，可以提高患者的生存率，通过医疗保健、密切监测和患者自身的调整，平均生存期已可以长达50年以上。
参考文献：
[1]朱航.高IgE综合征的临床和分子遗传学研究进展[J].国际儿科学杂志,(01):51-52-53-54.
[2]杨芝,杨*,赵晓东.高IgE综合征研究进展[J].中国实用儿科杂志,,33(01):72-75.
[3]杨汉华,马廉.高IgE综合征的研究进展[J].世界临床药物,,38(06):-.
[4]田志青,陈同辛.高IgE综合征不同基因突变类型的临床研究现状[J].国际儿科学杂志,,42(06):-+.
10年丰富临床服务经验分子遗传学检验领导品牌提供全技术平台解决方案基于人工智能的生物信息分析体系内容丰富贴近临床的检测报告业内最短的报告周期专业的遗传咨询服务体系北京康旭医学检验所海淀区杏石口路益园文创基地C区10号楼-转