病例简介
★病例资料▎入院情况：患者，女，43岁，因“咳嗽、胸闷5天”于-05-23收入我科。
▎现病史：患者自诉-05-18无明显诱因出现胸闷，伴咳嗽、咳痰，无发热、胸痛等症状，-05-19于外院行胸部CT提示右肺下叶炎症，先后予左氧氟沙星、阿奇霉素、莫西沙星口服后症状无明显缓解。为求进一步治疗，来我院就诊，门诊以“肺部感染”收入我科。▎既往史：自诉有鸽子接触史，余既往史、个人史、家族史均无特殊。▎入院查体：体温（腋温）36.3℃、脉搏（P）78次/分、呼吸频率（R）19次/分、血压（BP）/78mmHg。神清，精神尚可，胸廓正常、对称，呼吸平稳、节律规则，肋间隙正常，双侧呼吸运动对称，无胸膜摩擦感，无皮下捻发音。双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音正常，未闻及明显干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心脏、腹部查体无特殊。▎辅助检查：外院胸部CT提示右肺下叶炎症。▎初步诊断：肺部感染。▎入院后初始治疗：头孢哌酮舒巴坦抗感染及其它对症支持治疗。治疗经过：▎-05-24★辅助检查
血常规：白细胞计数（WBC）9.55×/L↑、NEUT%72.6%、血小板计数（PLT）×/L、血红蛋白（HGB）g/L。凝血功能：D-二聚体1.32μg/mL↑、凝血酶原时间（PT）12.9s、活化部分凝血酶原时间（APTT）36.7s、纤维蛋白降解产物（FDP）6.28μg/mL。肝肾功能电解质：谷丙转氨酶（ALT）7U/L、谷草转氨酶（AST）9U/L↓、总胆红素（TBIL）10μmol/L、白蛋白（ALB）37.68g/L↓、K+3.6mmol/L、血尿素（UREA）4.55mmol/L、肌酐（Cr）62.17μmol/L、血尿酸（UA）.89μmol/L、肾小球滤过率（eGFR）96.mL/(min*1.73m2)。C反应蛋白：37.2mg/L↑。PCT、G实验、淋巴细胞亚群分析、输血前三项、BNP、心肌酶谱、肿瘤标志物、甲状腺功能、尿粪常规均未见明显异常。▎-05-25患者咳嗽较前加重，出现发热。支气管镜检查+灌洗：气管管腔通畅、黏膜光滑，隆突锐利。左总支、左侧各叶段支气管管腔通畅，黏膜光滑，未见新生物。右下叶开口见少量粘痰。于右背段、右B9+10分别灌洗，送检NGS（nextgenerationsequencing，二代测序）。治疗调整：加用伏立康唑抗真菌治疗。▎-05-27患者体温波动于正常范围，查体右下肺可闻及湿性啰音。辅助检查：灌洗液NGS提示疱疹病*有检出（少量）。自身抗体阴性、T-SPOT阴性，灌洗液细菌培养、抗酸杆菌涂片、分枝杆菌测序均阴性。胸部CT：较外院胸部CT（5.19）明显进展，同时病灶出现空洞。图1组5-27CT
治疗调整：停用头孢哌酮舒巴坦、伏立康唑，给予比阿培南、阿奇霉素、左奥硝唑覆盖阴性菌、非典型病原体及厌氧菌。▎-05-30患者间断咳嗽，稍感气促。辅助检查：隐球菌乳胶凝集试验：阳性（1:）。治疗调整：停用左奥硝唑，加用氟康唑抗隐球菌治疗。▎-05-31完善超声定位下经皮肺穿刺及腰椎穿刺检查。脑脊液：隐球菌抗原检测阴性、隐球菌涂片阴性。▎-06-05患者仍有干咳，无发热、咳痰等不适。辅助检查：脑脊液细菌及真菌培养阴性；穿刺肺组织细菌及真菌培养阴性。胸部CT：右肺下叶多发病变-真菌感染可能大，较前片（5-27）肺内病变稍进展。图2组6-5CT▎-06-11患者无特殊不适主诉，查体：双肺未闻及明显干湿啰音。辅助检查：肺穿刺病理：少许肌纤维及炎症细胞，查见真菌样孢子，抗酸染色阴性，六胺银弱阳性，PAS染色阳性，组织培养阴性。胸部CT：右肺感染同前相比基本稳定。图3组6-11CT评估病情稳定，予以出院，出院带药：氟康唑胶囊mg口服qd，雷贝拉唑20mg口服qd，门诊随访。▎出院诊断：肺隐球菌病。▎随访：▎-06-25症状已完全消失，门诊随访胸部CT：病灶较前出现明显吸收。图4组6-25CT▎-11-26门诊随访胸部CT：较前明显吸收，呈现出纤维条索状改变。图5组11-26CT门诊抗隐球菌治疗6个月。近期随访（-9-16）患者体建，无明显异常。★医院呼吸与危重症医学科主任时国朝教授点评：隐球菌是环境致病菌之一，在自然界尤其是土壤中广泛存在。既往认为条件致病菌往往引起免疫抑制人群发病，随着检测手段的提高，越来越多的免疫健全患者被诊断出隐球菌感染。鸽子是隐球菌的天然宿主，但其可只作为中间宿主，本身不发病。本例患者有鸽子接触史，可能是其发病的重要原因。患者病程中曾接受气管镜检查并将肺泡灌洗液送检二代测序，但结果并未提示“隐球菌”，导致该患者诊断有稍许延误，这一点需要引起我们注意。二代测序现在在感染性疾病中使用越来越多，这种“广撒网”式的检测手段大大提高了感染性疾病的病原学检出率，在该类疾病的诊断中也越来越重要，以至于当NGS检查结果为阴性时，在一定程度上支持考虑非感染性疾病。但是我们也应该注意到NGS的假阴性及假阳性的问题，由于这种技术手段依赖于测序深度，并与具体算法有关。当测序深度过深，就会导致假阳性增多，过浅则会出现测不出现象。具体到真菌，还涉及到“破壁”的技术问题，因此临床上的真菌感染，包括曲霉、隐球菌等会出现较多的“测不出”现象，结核也同样存在这类问题。该患者所采用的样本为BALF，不是病变组织，在一定程度上也影响测序结果。该患者的NGS结果提示少许疱疹病*检出，所幸治疗团队并未采纳该结果。该病*为一大类病*，可长期潜伏于健康人群，如序列数较少，对诊断意义并不大，更重要的是该病原体不能解释该例患者的影像学特点。诊断的转折出现于隐球菌抗原检测之后。该患者的隐球菌乳胶凝集试验即使用血清样本进行隐球菌荚膜多糖抗原检测，这类检测技术也越来越多应用于临床，对隐球菌感染的总体敏感性和特异性均可达90%以上，对临床诊断有极高的价值。需要注意的是部分患者仍然会出现假阳性和假阴性的现象。比如隐球菌负荷量较低或无隐球菌荚膜时可能出现假阴性，而肺炎克雷伯菌感染、毛孢子菌感染时可能出现假阳性现象。滴度的高低在一定程度上提示病变部位、严重程度以及免疫功能状态，有研究提示伴有肺外病变者比单纯肺部病变者更高，免疫功能低下者如合并HIV者更高。国内有研究认为三分之一的患者并发脑膜炎，而非洲的研究认为有三分之二出现中枢神经系统的累及，因此对于此类患者应积极排查颅内感染的可能。我们讨论的这位患者没有中枢神经系统症状，并且脑脊液结果未见异常，这提示该患者未并发颅内感染，有些遗憾的是该患者当时未能进行头颅MRI检查。肺隐球菌病治疗上首选氟康唑，其它三唑类药物如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等可作为氟康唑治疗失败后的替补药物。因此该患者尽管早期使用了伏立康唑，但在诊断趋向明朗时便进行了更换。整个治疗疗程达到6个月，近日随访无明显异常，这说明治疗是成功的。上海市公共卫生临床中心呼吸与重症医学科主任李锋教授点评肺隐球菌病的临床表现缺乏特异性，影像学也同样有多种表现，常常导致延误诊断甚至误诊。一般来说，免疫功能正常的患者影像学表现相对局限，多见结节状、肉芽肿样改变，临床症状也相对较轻；而免疫功能受损或抑制的患者可表现为多肺叶、多节段的损害，临床表现也相对更严重。具体形态包括磨玻璃影、结节、团块、实变、空洞等，多种影像特点可以同时出现。
隐球菌的肺部病灶往往位于下肺，常见于胸膜下2cm以内，这与其生物学特点有关。其孢子直径较小，约1-2μm，易进入远端支气管；同时隐球菌孢子诱发的机体免疫反应较少会产生黏液，这与其缺少“树芽征”的特点有关。隐球菌孢子诱导的局部免疫反应导致炎性液体或蛋白渗出，可以解释疾病早期的磨玻璃影及结节影。
当机体免疫功能正常时，巨噬细胞及大量炎性细胞包裹病灶会使病灶呈现类圆形结节，纤维组织的牵拉使得有些结节/团块有“分叶”表现。当免疫功能受损或者不健全时（如儿童），吸入的病原体不能被局限，则会出现支气管播散表现，如肺内多个部位病变；或沿淋巴道播散，可表现为引流区域淋巴结肿大、小叶间隔增厚等；如出现血流播散，则会出现肺外表现。
除了较常见的影像特点，我们也应该注意到隐球菌肺炎不易出现的影像学表现，这对于鉴别诊断是很重要的，比如“树芽征”。结核病患者的树芽征往往是其影像学最重要的特点之一，这是由于不同病原体以及诱导机体免疫反应不同所致。隐球菌往往出现在下肺野基底段也是其与结核的重要鉴别点。同样需要注意的是，隐球菌肺炎的病灶即使贴近胸膜，也很少引起胸水，尤其是大量胸水，这与肺结核也有不同。
隐球菌的影像学特点有点类似于“曲霉”。对于免疫健全人群，无论是其早期的结节、还是合并咯血时出现的“晕征”，亦或是“空洞”，还是对于免疫抑制患者的广泛病变。其临床特点也有相似之处，比如相对轻的临床症状，相对缓和的病程进展，甚至其病理学也有相似之处，二者都可表现出典型的“肉芽肿”特点。这使得“曲霉”成为隐球菌肺炎最常被误诊的疾病之一。
由于伊曲康唑、伏立康唑对隐球菌同样有效，因此当隐球菌肺炎被当成侵袭性肺曲霉菌病时，治疗可能是有效的。但是这样会留下隐患，比如可能不会