翻译：方杰编辑：未亚平
急性呼吸窘迫综合征患者院内肺部感染的流行病学研究
VAP最常见的细菌原因包括机械通气患者中的肠杆菌属、铜绿假单胞菌、金*色葡萄球菌和不动杆菌。ARDS中与VAP相关的病原体与发生VAP的非ARDS患者相似(图4)。此外，接受体外膜氧合(ECMO)治疗的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者表现出相同的病原体成分，以铜绿假单胞菌和金*色葡萄球菌为主。一个重要的因素，不管VAP中看到的是什么特定的致病菌，VAP医院感染中的抗生素耐药性都在增加。年，替加环素评估和监测试验描述了至年间欧洲在抗菌素敏感性方面的重要变化，ESBL阳性大肠埃希菌(从8.9%上升到16.9%)，多耐药鲍曼不动杆菌复合体(从15.4%上升到48.5%)，ESBL阳性肺炎克雷伯菌(从17.2%上升到23.7%)，以及耐甲氧西林金*色葡萄球菌(MRSA)(从27.5%上升到28.9%）。其他研究人员也报道了细菌对现有抗菌剂敏感性类似的令人担忧的趋势。最令人担忧的是，越来越多的人认识到，专为治疗VAP而开发的新抗生素存在耐药性。
图4：ICU年医疗保健相关感染的年度流行病学报告和PROSEVA试验。条形图描绘了年ICU获得性肺炎病例中最常见的分离微生物的百分比(红色条形图)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的条形图(蓝色条形图)。分别为16个、个及个菌株的总数。
先前的抗生素使用和随后由于生物失调引起的宿主气道微生物群的变化似乎推动了VAP耐药细菌的流行(图5)。由于局部防御系统的作用，诸如气管导管和抗生素注射等侵入性设备的存在促进了病原菌的定植，导致一种称为VAT的中间呼吸道感染的发生。VAT代表一种与VAP相比总体预后较好的机体局部免疫反应，但VAT可以延长MV持续时间和ICU住院时间。如果不对上述反应进行区分，则有可能进展为VAP，并可能发生包括ARDS在内的其他器官衰竭。
图5：显示呼吸机相关性肺炎(VAP)和呼吸机相关性气管支气管炎(VAT)合并急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的关系和重叠的维恩图。呼吸道微生物群失调也是大多数VAP和VAT的先决条件。
目前和未来ARDS院内肺部感染的主要担忧之一是新病原体的出现和微生物感染的增加，而目前对这些新病原体和微生物的治疗选择有限。随着我们越来越多地治疗患有ARDS的更年长和更免疫受损的患者，出现新病原体和感染耐药微生物的可能性将会增加。ARDS中这些新出现的病原体的早期识别是至关重要的。早期识别新病原体的重要性对于促进流行病学监测、遏制病原体传播和提供早期治疗是必要的，最近中东呼吸综合征冠状病*、SARS-COV-2和医院暴发就证明了这一点。在未来，基因组二代测序应该允许对引起ARDS或使ARDS患者的病程复杂化的新病原体进行更早和更有针对性的治疗。这种技术将能够更早地识别病原体，并加快对并发ARDS的感染性和非感染性疾病的检查和治疗。
急性呼吸窘迫综合征患者呼吸道感染的
非典型病因
虽然大多数ARDS患者的呼吸道感染是由细菌引起的，但ICU诱导的免疫麻痹可能会导致罕见病原体的感染。尽管侵袭性肺曲霉菌病(IPA)主要发生在免疫功能低下的患者身上，但与在ICU进行侵入性通气的其他患者相比，下呼吸道曲霉菌定植与ARDS的相关性更高。损伤的机制包括肺泡损伤(由ARDS引起)和局部免疫反应的失调，以及脓*症引起的免疫抑制、先天免疫和抗原提呈障碍，这是先前定植的患者发生IPA的原因。据报道，与流感混合感染是IPA的危险因素。Contou等人报道，近10%的ARDS患者在下呼吸道分离出曲霉菌(50%的患者有推定或证实的IPA)。这项研究的一个重要发现是，从开始MV到第一个曲霉阳性样本的中位数时间。只有3天。此外，一项对ARDS患者的尸检研究发现，10%的死亡患者有IPA表现。如果在免疫功能正常的患者中发现曲霉菌是一种病原体，建议对任何一种免疫抑制(体液、细胞或联合免疫抑制、补体等)进行筛查。
病*也可能是ARDS患者感染的原因。由于初次感染后引起的免疫耐受而潜伏的病*如疱疹病*科，可能会在ICU患者中重新激活。单纯疱疹病*(HSV)和巨细胞病*(CMV)经常在ICU患者的肺部或血液中出现(根据病例组合的不同，高达50%)，它们的重新激活与发病率和死亡率有关。然而，这些重新激活的确切意义仍有争议：这些病*可能具有真正的致病性，并导致肺部受累，从而与它们重新激活时观察到的发病率/死亡率有直接关系；或者它们可能是旁观者，它们的重新激活仅代表疾病严重程度或长时间的ICU住院。到目前为止，答案尚不清楚，有关抗病*治疗的潜在益处的数据存在争议。对于单纯疱疹病*，最新的随机对照试验发现，接受阿昔洛韦治疗的患者无呼吸机天数没有增加，但有降低60天死亡率的趋势(阿昔洛韦组与对照组随机后60天内死亡的风险比为0.61(95%CI0.37-0.99，p=0.)。对于CMV，最近进行了两项随机临床试验(RCT)显示：第一项研究表明，在巨细胞病*血清阳性患者中预防使用更昔洛韦与较低的巨细胞病*复发率有关，但并没有更好的预后。第二项研究显示，与安慰剂相比，更昔洛韦预防组在第14天并未导致较低的IL-6水平，但接受更昔洛韦治疗的患者有缩短MV持续时间的趋势。除潜伏病*外，呼吸道病*(鼻病*、流感病*、腺病*…)。最近被发现与呼吸机医院感染有关。然而，与疱疹病*科一样，它们对发病率/死亡率的真正影响尚不清楚。
综上所述，单纯疱疹病*(HSV)和巨细胞病*(CMV)可能会导致ARDS患者的病*性疾病，医院获得性肺炎的原因；然而，这些病*感染对预后的真正影响仍有待确定。
ECMO患者的特殊肺部感染VV-ECMO现在是难治性ARDS治疗的一部分。这些病情严重的患者除了ECMO特异性感染(包括外周插管部位的局部感染)外，还有发生典型的ICU医院感染(例如VAP或血流感染)的高风险。Bizzarro等人，在一个大型的ECMO患者国际登记中，报告了高达21%的医院感染患病率，其中肺部感染是最常见的报告。这种高患病率可能是由潜在的并发症、伴随的危重疾病、长时间的机械支持、机械通气和重症监护病房的停留，以及通过内皮功能障碍、凝血级联反应和促炎介质释放而造成的体外循环对免疫系统的损害所致。虽然ECMO的肺部感染率还没有与患有相同危重疾病的人群在没有ECMO的情况下进行彻底的比较。Grasseli等人报告说，在接受ECMO的92名患者中，有32人发生了VAP(87%的VV-ECMO)。在例接受VA-ECMO48h，共天的患者中，例(64%)发生例医院感染，平均每天发生75.5次感染。VAP是主要的感染部位，例患者发生次感染，中位数±标准差为7±12天。因此，VAP和耐药人群在该人群中很常见。ECMO持续时间经常与VAP的高发病率相关,即使因果关系不能建立。事实上，更长的ECMO运行时间可能是感染性并发症的直接后果，而不是风险因素。然而，似乎很明显，获得VAP的ECMO患者接受MV和ECMO支持的时间更长，总体ICU死亡率更高。同样，免疫功能低下的患者和年龄较大的患者一直被认为是ECMO感染的危险因素。ECMO患者肺部感染的临床诊断具有挑战性，因为他们可能有全身炎症反应的迹象，可能是由ECMO本身引发的，而如果温度由膜上的热交换器控制，则可能不会发烧。此外，VV-ECMO上常采用超保护性通气，VA-ECMO上经常出现肺水肿，这使得对常用于怀疑VAP的新的胸片上的浸润表现的解释变得困难。除了肺部感染对ECMO的诊断挑战外，抗菌药的药代动力学/药效学(PK/PD)的变化也可能导致适当的抗菌药物治疗的延误，从而增加感染的风险。ECMO流量的增加，以及基础疾病的严重程度和因肾或肝功能障碍造成的药物清除障碍，使抗生素和抗真菌治疗的管理复杂化。在等待旨在报告ECMO上抗菌剂各自的PK/PD的大型体内研究的同时，避免亲脂性药物(即更有可能被隔离在ECMO膜上)和治疗性药物的动态监测是有必要的。
抗菌药物与肺除菌血症/真菌性感染外，大多数感染发生在间质或组织间隙，因此药物的疗效应与这些组织中的药物浓度和作用有关。如果存在内在的“载体机制”，或者如果化合物是小分子或亲脂性的，药物就会穿过体膜(从静脉进入组织间隙)。
在血管外肺水中发现了亲水性抗菌剂，但对于相关的肺组织渗透来说，亲脂性药物是最重要的。大分子如万古霉素、替考拉宁、氨基糖苷类和粘菌素静脉给药时肺组织浓度较低(ELF/血浆浓度比1)。比起其他疏水性抗生素，β-内酰胺类药物能更好地渗透到肺实质。甘氨酰环素类药物(如替加环素)的ELF/血浆浓度比约为1。静脉给药后，大环内酯类、酮内酯类、喹诺酮类、恶唑烷酮类、抗真菌药物和抗病*药物等亲脂性化合物的肺组织浓度较高(ELF/血浆浓度比1)。恶唑烷酮类药物(利奈唑胺)、甘氨酰环素类药物(替加环素)和磺胺类药物(复方新诺明)可能对多药耐药病原体有效；但是，没有这些药物的ARDS特异性肺PK(ELF/血浆浓度)数据。虽然较新的抗菌药(头孢唑酮-三唑巴坦、美罗培南-瓦博巴坦、广场霉素)对耐药的革兰氏阴性病原菌有活性，但治疗耐药鲍曼不动杆菌的替代品有限，如正在进行3期临床试验的头孢德罗。新一代给药装置和多药耐药个体的出现重新引起了人们对雾化抗菌剂领域的兴趣，尽管最近的肺炎试验未能证明临床疗效。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)常与多器官功能障碍综合征相关。因此，在全身副作用有限的情况下获得较高的肺内浓度的可能性是很有吸引力的。尽管最近进行得很好的随医院肺炎中系统地使用雾化抗菌药，但它在治疗由多药耐药细菌引起的严重肺部感染方面仍可能占有一席之地。在这个观点中，选择正确的抗菌剂配方和剂量(表2)是必不可少的第一步，同样也需最好的设备，即振动网状喷雾器。一些雾化的抗菌、抗病*和抗真菌药物的临床PK数据证实了高肺部的血药浓度和低的全身浓度。痰PK检查报告的变异性很大，很难解释。然而，雾化抗菌剂的肺沉积受到许多因素的影响，包括特定的呼吸机设置。通常推荐用于改善气雾剂输送的呼吸机设置和程序(高潮气量、低呼吸频率和低吸气流量、系统更换呼气过滤器…)。很难在ARDS患者身上实施，至少在那些病情最严重的患者。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种异质性肺部疾病，导致通气分布不均匀，潜在地影响病变部位的药物输送。肺部炎症增加也可以通过增加肺泡-毛细血管屏障的扩散来增加全身药物浓度，从而影响雾化给药。在这种情况下，需要对ARDS中雾化抗菌剂进行进一步的PK研究，以推荐给药方案。肺纳米药物和使用体内雾化导管的靶向给药，虽然仍在研究中，但有可能克服其中许多障碍，提高肺组织的抗菌素浓度。
急性呼吸窘迫综合征患者肺部感染的预防医院感染可能导致与ARDS相关的死亡率，因为这类感染是导致低氧血症恶化和败血症的罪魁祸首。因此，必须加强对这些感染的预防，以避免恶化ARDS患者的预后。然而，目前讨论VAP预防仍然是有挑战的，因为(1)还没有明确针对ARDS患者的研究；(2)已经证明有几种预防措施可以降低肺部感染的发生率，但显示对患者预后有影响的措施要少得多。也就是说，预防肺部感染的一般策略也适用于ARDS患者。然而，在ARDS患者中，一些预防措施值得特别