作者简介：方三高（-），副主任医师，副教授，硕士，科技部专家库专家成员，华夏病理网“骨组织病理”栏目版主，中国病理学论坛“研究生栏目”及“英语栏目”版主，主要从事肿瘤病理的研究，擅长骨与关节疾病、消化系统肿瘤及女性生殖系统肿瘤病理，以第一作者在核心杂志发表论著或综述50余篇。
作者：方三高1，李晟磊2，陈岗3
(1.医院野战外科研究所病理科，重庆；2.医院病理科，郑州；3.医院病理科，上海)
年3月，由来自29个国家或地区的位专家共同编纂、国际癌症研究机构(internationalagencyforresearchoncancer,IARC)发行的第4版《WHO肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类》[1](以下简称新版)正式出版，位列IARC发行的人类肿瘤组织学和基因分型系列的第7卷。新版以严格疾病导向的方式对诊断标准、病理特征和相关的遗传学改变进行了描述。作为权威而简明的参考书，为肿瘤学家和病理学家提供了国际标准，是研究和设计治疗反应监测及临床结果不可或缺的指南。全书页，包含超过幅彩色图像和表格，参考文献多达条。与第3版分类[2](以下简称旧版)相比，增加了一些新内容，调整和简化了一些肿瘤的分类、名称及变异型，收录了12年来该研究领域尤其国际胸腺肿瘤协作组(internationalthymicmalignancyinterestgroup,ITMIG)的最新研究成果[3-5]。在胸腺肿瘤章节，最大的变化是将胸腺瘤一些主要类型重新定义为恶性。本文通过学习和解读，姑且算作同行评议(peerreview)，重点介绍新增内容。
1胸腺肿瘤分类目录及新的结构调整
WHO胸腺肿瘤分类见表1。新版将原先肿瘤学国际疾病分类（ICD-O）编码为1的常见类型胸腺瘤，全部改为3。其实早在旧版第页《WHO胸腺肿瘤组织学分类表》注2中就指出，“对于胸腺瘤而言，设定为恶性，其生物学编码为1～3”。新版取消了命名括号内的注解，如A型胸腺瘤(梭形细胞型；髓质型)，转而以同义词形式出现；增加了非典型变异型。将微小胸腺瘤(显微镜下胸腺瘤)的ICD-O编码由1改为0，表明生物学行为良性。将神经内分泌肿瘤从胸腺癌中独立出来，另设一章。删除了非乳头状腺癌，将原先归于腺癌部分的腺鳞癌、腺样囊性癌及胸腺癌，非特殊类型归于“其他罕见类型的癌”。将伴t(15；19)易位的癌更名为NUT癌。删除了肉瘤样癌后面括号内的癌肉瘤，并将旧版位于其后的透明细胞癌提前。删除了混合型胸腺瘤，同时指出，一种以上胸腺瘤亚型成分的肿瘤应列出主要成分，次要成分以10%为增量予以记录，＜5%将予以忽略。将“胸腺脂肪瘤(thymolipma)”中的“胸腺”二字取消。将脂肪肉瘤中的高分化、去分化、黏液样及多形性4个亚型一一列举，并分别标示其各自的ICD-O编码，与之情况类似的还有滑膜肉瘤。新增“其他罕见类型胸腺瘤(otherrarethymoma)”下设微小胸腺瘤(microscopicthymoma)、硬化性胸腺瘤(sclerosingthymoma)及脂肪纤维腺瘤(lipofibroadenoma)3种。
2胸腺肿瘤的临床病理分型
恶性胸腺上皮性肿瘤的TNM分期及胸腺生殖细胞肿瘤的TNM分期见表2～3。除少数具有显著多形性或异质性者可诊断直接为恶性外，大多数病例在细胞学上不能分辨出良性或恶性，目前,仍使用以包膜是否浸润及有无转移而制订的Masaoka分期，作为胸腺瘤的临床分期。研究表明Makaoka分期[6]及其修订版[7-8]，可作为影响胸腺瘤的独立预后因素，在一定程度上反映胸腺瘤的临床病理特征和生物学行为，对治疗有指导意义。
3胸腺瘤的流行病学、病因学及并发症
新版没有单独设立胸腺瘤总论或概述，而是置于A型胸腺瘤段首，穿插式说明。与旧版相比，新版承上启下，更多表述建立在循证医学与统计学基础之上。总体上，胸腺瘤是罕见的恶性肿瘤，却是成人最常见的纵膈肿瘤。据报道[1]胸腺瘤的年发病率为每百万人2.2～2.6例，而胸腺癌年发病率每百万人为0.3～0.6例。从图1纵膈肿瘤频率分布图可以看出，成人胸腺上皮性肿瘤占10%(左)，而儿童约占46%(右)。
胸腺瘤病因不明，可能与胸腺皮髓分化成熟停滞(maturationarrest)有关[13]。环境、病*或营养因素并非在胸腺瘤的发生中扮演了流行病学角色。据报道，一些胸腺瘤恰巧发生于放疗后、实性脏器移植及HPV感染之后。遗传学危险因子及家族背景也可能与发病有关。表5以数据列表形式说明了各型胸腺瘤的流行病学、临床病理学特点及比例关系。胸腺瘤可以引起许多自身免疫性疾病(autoimmunedisorders)或伴发副肿瘤综合征(paraneoplasticdisorders)，见表6。基于HE染色，免疫组织化学法检查有助于鉴别诊断，由于敏感性或特异性差异，可出现交叉免疫反应，最好选用两种或以上抗体(表7)联合应用(Apanelofantibody)，提高诊断准确性[14]。
4新增病种
4.1A型胸腺瘤包括非典型变异型(typeAthymomasincludingatypicalvariant)旧版认为A型胸腺瘤“组织学上既没有明显的小叶，也没用其他类型胸腺瘤所见的纤维分割带”。但新版委婉地应用了“也许(may)”一词，指出也许存在粗大分叶结构伴厚的纤维分割带。事实上不同类型的胸腺瘤或多或少地呈现分叶状结构，由于肿瘤分化的异质性，同一个肿瘤内显示不同的形态很常见。为此，新版建议废弃使用旧版所称的复合型胸腺瘤，而应根据其所示的主要成分诊断，列举出所有呈现的组织学类型，其最少成分至少应满足10%的比例。一般A型胸腺瘤缺乏或少见不成熟性淋巴细胞，若出现TdT阳性细胞且比例大于10%，应归为AB型。通常A型胸腺瘤的分叶状结构不明显，肿瘤细胞呈梭形或纺锤形，形成模糊的实性片状或表皮样结构，组织多形性可明显，但细胞异型性相对较小，形态温和，核仁不显著，核分裂较少，通常小于4个/2mm2。上皮内淋巴细胞稀少，缺乏胸腺小体(hassallcorpuscles)。非典型A型胸腺瘤变异型(atypicaltypeAthymomavarient)[15]为新增内容，肿瘤组织呈现程度不同的非典型，如富于细胞、核分裂增加(＞4个/2mm2)及局灶性坏死(真性肿瘤性凝固性坏死而非梗死或活检诱导的坏死)。其他标准如非典型区域的范围，核增大、核仁增大、Ki-67指数增高等[16-17]特点的意义，仍然有待确定。
4.2AB型胸腺瘤(typeABthymoma)新版定义一种胸腺上皮性肿瘤，由淋巴细胞较少的梭形细胞A型(typeA)成分及丰富的B型样(typeBlike)淋巴细胞成分组成，伴显著的未成熟性T细胞，2种成分比例相对变化较大。顾名思义，镜下兼有A型和B型两种形态，形成不连续的分隔结节或二者相互混合。梭形上皮成分与A型胸腺瘤的相似，而富于淋巴细胞区域，由小圆形、卵圆形或梭形核的所谓小多边形上皮细胞构成，染色质分散，核仁不明显。不出现胸腺小体和髓样分化。新版不推荐使用其同义词“混合型胸腺瘤”。ITMIG[3-4]建议根据TdT+细胞的数量，协助其鉴别诊断。TdT+细胞计数标准划分为3级，1级：没有或仅见少量的TdT+细胞(计数容易)，可诊断为A型胸腺瘤；2级：送检物中可见中等量的TdT+细胞(如果必须计数，可以数得清)，当所占成分少于全部活检标本的10%时，仍诊断为A型胸腺瘤；3级：任意大于10%范围存在中等量的TdT+细胞或任意范围内含有大量(不可计数)TdT+细胞，倾向于诊断为AB型胸腺瘤。研究表明[16]，A型及AB型胸腺瘤若出现坏死，其分期应相应提高。AB型3个显著的形态学特征有别于其他类型的胸腺瘤：（1）梭形细胞为主型与淋巴细胞较少型成分及富于淋巴细胞型成分混合；（2）形态温和的梭形、卵圆形细胞与局灶性多角形胸腺上皮细胞混合；（3）伴有局灶性或大量弥漫性未成熟性T细胞。
4.3B1型胸腺瘤(typeB1thymoma)不管是定义还是形态特征，新旧版表述变化不大。同义词“富于淋巴细胞性胸腺瘤”、“淋巴细胞型胸腺瘤”、“器官样胸腺瘤”、“皮质为主型胸腺瘤(不推荐)”，提示其组织学特点。镜下少量肿瘤型胸腺上皮散在分布于许多未成熟的淋巴细胞中，细胞呈卵圆形，小至中等大小，核圆形，可见小核仁。拼图样(Jigsawpuzzle)结构多见，部分区域可有明确的髓质分化和形成生发中心，表现为皮质扩大，可见以未分化T细胞(TdT、CD1a、CD99阳性)为主的深染区(暗区)，灶性分布于以成熟性T细胞(CD3、CD5呈阳性)组成的淡染区(亮区)中。B1型为低危型胸腺瘤(lowriskthymoma)，与其他类型的区别点在于：(1)与正常或非退化性胸腺皮质非常相似；(2)恒定出现髓质岛。小叶状排列方式及胸腺小体明显，易与正常胸腺混淆，但小叶比正常胸腺的大，被细胞稀少而胶原化的纤维所分割。另外，B1型的小叶也比胸腺增生(hyperplasticthymus)的要大，纤维囊更厚，呈现纤维性间隔，皮质为主区可见髓质岛，上皮细胞表达AIRE。
4.4B2型胸腺瘤(TypeB2thymoma)与B1型相比，B2型的细胞更大更丰富，缺乏髓质分化区[18]，而常见明显的血管外间隙(perivascularspaces,PVS，皮髓交界区血管与组成胸腺小叶上皮细胞之间的间隙，本质上由胸腺上皮细胞围绕毛细血管形成的血液胸腺屏障)。大量未成熟的淋巴细胞背景中，散布较多肥硕的肿瘤性胸腺上皮，为其主要成分。细胞异型较明显，胞质丰富，核大，可见大泡状核，核仁明显。核分裂多，但髓质部分较不突出或缺如，无或罕见胸腺小体。有别于其他类型的胸腺瘤的显著特征：(1)多边形而非梭形肿瘤性上皮细胞常成簇出现，数量比正常或B1型胸腺瘤中的更多；(2)更大程度上混合未成熟性T细胞。罕见的B2型胸腺瘤伴间变(B2typethymomawithanaplasia)保留了非典型胸腺瘤的特征：T细胞表达TdT、形成血管外皮瘤样间隙、分叶状生长方式及CD5/CD的失表达。
4.5B3型胸腺瘤(TypeB3thymoma)是一种上皮为主的胸腺上皮性肿瘤，由轻到中度非典型多边形肿瘤细胞组成，呈现片层状、实性生长方式。大部分病例混杂非肿瘤性未成熟性T细胞。B3型胸腺瘤大体呈浸润性生长，缺乏完整的包膜。同义词有：非典型胸腺瘤，上皮性胸腺瘤，鳞状上皮样胸腺瘤，高分化胸腺癌[不推荐]。与其他类型不同之处在于：(1)以多边形上皮细胞为主，排列成实性片层状，致HE染色低倍镜下呈粉红色外观；(2)其间混杂少量未成熟性T细胞。与A型胸腺瘤相比，B3型可见核沟及更多的核分裂像，存在醒目的CK19或AE1/3阳性的上皮细胞网(epitheliannetwork)、更明显的或大量更开放(moreopen)的血管周围空隙，以及更高的Ki-67增殖指数(＞13.5%)[17]。根据“经验法则(ruleofthumb)”，形态诊断的至高境界是注重胞质的染色差异，B2型胸腺瘤由于含有大量的淋巴细胞，肿瘤HE染色为典型的蓝色，而B3型胸腺瘤由于缺乏淋巴细胞，存在大量的上皮细胞，胞质嗜酸或透明，HE染色为粉色，但前提是染色良好。B2型EMA阴性，而B3型至少局灶阳性，有助于二者鉴别。胸腺癌可存在成熟性淋巴细胞，但缺乏未成熟性淋巴细胞，而与B3型胸腺瘤不同[4,19]。
4.6微结节性胸腺瘤伴淋巴样间质(Micronodularthymomawithlymphoidstroma)一种以小而多发的肿瘤岛组成为特征的胸腺上皮性肿瘤，形态温和，由梭形或卵圆形细胞构成，周围由无上皮细胞的淋巴样间质围绕，可含有淋巴滤泡。又称为微结节性胸腺瘤伴淋巴样B细胞增生(micronodularthymomawithlymphoidBcellhyperplasia)。旧版在组织学分类表中为“微小结节胸腺瘤”，用的简称，而在分叙中又用其全称，显得不够严谨，新版不仅名称前后统一，而且延续了ICD-O编码为1的情况，表明生物学行为不确定、交界性或未定。本型较罕见，约占所有病例的1.0%～1.4%。病因不明。有关淋巴样间质被认为是肿瘤细胞所表达的趋化因子所募集，如朗格汉斯细胞(Langerhanscells,LCs)提呈肿瘤抗原并迁移至基质，经T淋巴细胞激活，在那里成熟形式抗原决定簇，导致淋巴滤泡形成[20]。推测胸腺上皮性肿瘤的前驱病变起源于此。临床通常无症状，偶然发现。病变局限，62%的有包膜，属于Ⅰ期，36%的具有微小浸润，为Ⅱ期。在ITMIG数据库中，96%的病例为Ⅰ期或Ⅱ期。肿瘤质软，直径3～15cm，大体上边界清楚有包膜，切面均一、灰白色，偶尔可见大小不等的囊性间隙。微结节性胸腺瘤伴淋巴样间质的上皮巢更大，范围更广泛，而与微小胸腺瘤(microscopicthymoma)不同，后者肉眼检查无明确肿瘤，仅镜下可见肿瘤性胸腺上皮增生，呈多灶性，直径常小于1mm。微小胸腺瘤是新版中唯一不升反降的特例，其ICD-O编码由原来的1变为0，表明其生物学行为呈良性。
4.7化生型胸腺瘤(Mataplasticthymoma)又称为胸腺瘤伴假肉瘤样间质；低级别化生性胸腺瘤；双向型胸腺瘤；混合性多角形及梭形细胞型胸腺瘤。上述同义词提示肿瘤主要由上皮细胞及梭形细胞两种成分构成，前者表达CK及CK19，但不表达CK20；后者表达CD34、SMA及calponin，但不表达desmin。化生性胸腺瘤与其他类型不同的明显特征是：(1)由上皮细胞岛及形态温和的梭形细胞双向构成；(2)整个肿瘤缺乏或仅见少量淋巴细胞。重点与肉瘤样癌鉴别，后者侵袭性更大，总显示高级别梭形细胞成分伴显著的非典型，核分裂多见，常见明显的凝固性坏死，Ki-67一般大于10%。
4.8肉瘤样癌(Sar