肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤的首位，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。目前，表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗已经成为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗药物，显著延长了患者的生存期。虽然靶向治疗整体的不良反应较化疗低，但是其不良反应仍对患者的生活质量造成一定影响。
如何在EGFR-TKI不良反应的全程管理中，让疗效最大化并有效控制不良反应，成为非常重要的问题。那该怎么处理这些问题呢？医院内科副主任医师祁慧薇怎么说？
中国非小细胞肺癌患者（NSCLC），特别是女性、不吸烟的患者，表皮生长因子受体（EGFR）的突变率可达50%。因此针对EGFR靶向治疗是目前非小细胞肺癌治疗中使用最广泛的药物，包括：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼。早期识别、早期预防和早期治疗是让疗效最大化并有效控制不良反应的关键所在。
1、消化系统不良反应相比化疗，EGFR-TKI有其特有的不良反应，最常见的消化系统不良反应主要包括腹泻和肝损伤。
1、腹泻
EGFR-TKI相关性腹泻的总体发生率报道为9.5%~95.2%，其机制尚不明确，可能与氯离子过度分泌有关。此外，肠道菌群紊乱、肠道病原学微生物感染、类癌综合征等，也可导致腹泻的发生。
如果出现腹泻，首先要确认腹泻出现的时间及持续时间、排便次数及大便的性状，以及是否伴有其他症状，比如发热等。
处理：
1）如果每天大便次数≤3次，且没有其他不适，可以先观察，不需要停药。注意清淡饮食，少食多餐，避免摄入辛辣刺激及油腻的食物，减少乳制品、咖啡因的摄入。
2）如果每天大便次数4-6次，注意补充水分，按医嘱口服易蒙停止泻，密切观察腹泻有无好转，及时调整用药。
3）如果每天大便次数≥7次，先暂停靶向治疗，口服易蒙停，可以加用思密达、益生菌治疗，需要静脉输液补充水分，防止脱水。直到症状缓解，排便次数≤3次后酌情恢复靶向治疗，并可以适当减少剂量。
2、肝损伤
EGFR-TKI相关性药物性肝损伤（DILI）的发生率为5%~55.3%。除阿法替尼以外，多数EGFR-TKI主要通过CYP酶系代谢，EGFR-TKI的肝*性可能与其活性代谢产物的代谢相关。
对于药物性肝损伤，首先要注意有无同时服用其他药物，告知医生，便于鉴别肝损伤的确切原因。
处理：
及时停用可疑药物，根据肝损伤的临床类型选用合适的保肝药物治疗，注意复查肝功能。好转后，可以根据具体情况重新使用表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对于再用同一个EGFR-TKI还是换成其他的同类药物，目前没有明确的专家共识。
2、皮肤不良反应由于EGFR对皮肤生理学有多种作用，包括刺激表皮生长、抑制分化、加速伤口的愈合等。因此，抑制EGFR的活性可导致细胞内信号传导通路的级联反应，从而引起多种皮肤不良反应，其中以皮疹、甲沟炎、口腔粘膜炎几类不良反应最为常见。这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还会影响肿瘤的治疗效果。
处理：
使用（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）之前，医护人员应向患者及其家属进行教育，指导患者采取正确的预防措施。
重在预防，日晒强烈时避免外出，戴帽子、撑伞进行物理防晒，使用防晒霜、保湿霜，避免使用碱性的肥皂水过度清洁皮肤。
穿着舒适宽松的鞋子，修剪指甲时不宜过深。
保持口腔清洁，可以使用漱口液，但不要使用含有酒精的漱口液，同时禁烟酒。
皮疹严重时，可以外用1%-2%的红霉素治疗。瘙痒明显时，可使用抗组胺药，比如氯雷他定。
间质性肺炎针对EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的治疗，表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床应用逐步增加，EGFR-TKI导致的间质性肺炎（ILD）也成为临床面临的难点。
EGFR-TKI相关性ILD的发生机制主要包括：
肺泡II型上皮细胞表达EGFR，参与肺泡壁的修复，EGFR-TKI抑制肿瘤生长的同时，也抑制了气管上皮细胞的生长和损伤的修复而加重肺损害。
EGFR-TKI可能引起肺泡和支气管上皮损伤和慢性炎症，从而引起肺纤维化。
部分ILD可能由于机体对EGFR-TKI的免疫介导的过敏反应所导致。
EGFR-TKI导致的间质性肺炎虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命。因此，早期发现和识别间质性肺炎，并提前采取相关的治疗措施是至关重要的。
处理：
临床上发生或怀疑ILD时，应停用EGFR-TKI；对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，应开始糖皮质激素治疗。并根据临床症状对患者进行分级，采取相应的干预措施。
如果是1级的患者，密切监测其症状体征和血液学检查；如果达到2级以上，予以止咳、平喘、抗感染、氧疗等治疗；如果发生呼吸衰竭，需联合呼吸内科、ICU等专科医生，行机械辅助通气。
一代、二代、三代EGFR-TKI发生ILD的概率有所差异，第一代TKI吉非替尼的ILD发生风险相对较高，而第三代TKI奥希替尼的不良反应发生率较低。
服药期间，如果患者突发咳嗽加重、呼吸困难，应及时就医，同时考虑到间质性肺炎的可能，此时应及时检查胸部CT，了解肺部影像学变化，并及时停药并给予恰当的处理以降低病死率。
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