原创奇点糕奇点网
“你是叛徒！”“这回？这回我又叛变了？”
每次看到好好的免疫细胞被癌细胞拐成帮凶，奇点糕都会恨铁不成钢地代入上面的经典对白……然而科研进展看多了，总有种免疫细胞一大半都是内鬼的错觉。
巨噬细胞、成纤维细胞甚至是血小板，统统都被奇点糕的小本子记到过“帮凶”那一栏。就连《工作细胞》里无比可靠的宠妻狂魔“白哥”中性粒细胞，现实中也可能会被策反，攻击奋战的T细胞，简直是背刺无处不在啊。
为什么明明写的是免疫细胞，奇点糕脑海里却总想到一本小说……
（图片来源：NIH）
而今天《自然》上发表的一篇最新论文，又揭开了中性粒细胞，死了都能为癌作伥的一面：中山大学宋尔卫院士团队发现，中性粒细胞的一种特殊死亡方式——胞外诱捕网（NET），竟然会成为癌症向肝、肺等器官转移的关键机制！
具体来说，血液中来自NET的DNA成分（NET-DNA），会被癌细胞表面一个名为CCDC25的受体识别，两者结合就相当于给癌细胞释放了导航指令，把它们吸引到肝脏，形成远处转移灶。
而临床上的乳腺癌和结肠癌患者数据也显示，肝脏周围NET较多，与癌症更容易肝转移有关，患者癌细胞的CCDC25受体表达水平高，也与预后较差直接挂钩。因此阻断中性粒细胞的这条促转移机制，可能是未来治疗肝转移癌的关键[1]。
宋尔卫院士表示，肝脏的中性粒细胞容易投敌，和肝脏生成补体的功能有关
（图片来源：《自然》）
作为人体免疫系统抗击感染的第一道防线，胞外诱捕网这道机制，本来应该是中性粒细胞杀伤病菌的利器。
在受到病原体、细胞因子等刺激时，中性粒细胞就会发生一种特殊的死亡，把细胞内部的许多物质吐出来，形成一张以DNA为骨架，镶嵌着各种蛋白的网，也就是NET，让这张网来捕获和消灭病原体。
电镜下正常的中性粒细胞（左）、NET（中）和游离的NET（右）
听上去是不是很大义凛然，而且还有点儿酷呢？但近年来的几项研究却显示，NET这张网却可能捕获在血液中循环的癌细胞，甚至是通过唤醒休眠癌细胞的方式，促进癌症的远处转移，这可就一点儿都不酷了[2-3]。
不过此前的研究大多是在小鼠模型上进行的，小鼠癌症和人体癌症的区别比较大，同时研究也没有进一步深究NET促进癌症转移的具体机制，还停留在“偶然捕获”这一步。搞清这些问题，就是本次宋尔卫院士团队研究的目标。
研究团队首先对名乳腺癌患者的原发灶和转移灶进行了免疫荧光染色，以确定不同癌灶的NET分布情况。染色很快就显示，NET在乳腺癌原发灶周围非常少见，但在各种转移灶附近却有大量分布，其中肝转移灶附近数量最多。
看看肝转移灶周围这五光十色的样子
如果采用定量手段，以检测髓过氧化酶-DNA复合物的方式判断患者体内的NET水平，那么可以实现对患者肝转移风险的预测，预测的曲线下面积（AUC）达到0.。将来这种准确度不错的预测方法，完全可以通过简单的验血来实现。
接下来，研究团队把战场转移到了小鼠模型上，分析肿瘤肝转移与NET的因果关系。实验显示，NET确实出现在肝转移灶之前，而且形成NET的中性粒细胞也是肝脏的“本地居民”，并非千里迢迢从肿瘤部位赶来的。
如果把中性粒细胞形成NET的一种关键酶——肽基精氨酸脱氨酶4（PAD4）基因敲除，让NET无法生成，那么乳腺癌和结肠癌转移到肝脏的情况就会显著减少。这说明没有NET，癌细胞想成功转移到肝脏绝非易事。
进一步的实验也显示，NET在整个过程中发挥的作用，绝不止“偶然捕获”这么简单。就拿NET-DNA来说，它可以直接作为趋化因子，增强癌细胞的迁移能力和黏着力，相当于变成了吸引癌细胞的一个重要信号。
癌细胞虽然是狡猾多端，也不至于强到能跟NET玩心灵感应，肯定是有受体能识别这个吸引信号。研究团队发现，这个受体就是前面提到的CCDC25，此前它在癌细胞中的功能并不为人知，这次算是破案了。
CCDC25和NET-DNA的分布几乎完全重合，说你俩不是一对谁信啊
研究团队从本院收集的肠癌和乳腺癌患者预后数据，以及数据库中肺癌等癌种的数据显示，CCDC25在癌细胞表面的表达水平，确实与患者预后有明显关联，表达水平高与患者长期生存率下降有关。
接下来，研究团队敲除掉CCDC25这个感应器，就发现癌细胞向肝脏转移的能力受到了明显抑制。此外由肺部的细菌脂多糖（LPS）诱发炎症，让癌细胞经由NET向肺转移的路也被堵上了，这算是一石二鸟啦。
最后，研究团队分析了一下CCDC25和NET-DNA结合后，癌细胞发生的变化，发现这种结合会激活ILK-β-parvin细胞骨架信号通路，增强癌细胞的运动能力，从而促进转移的发生。
这个骨架信号通路也是比较新鲜的发现
到这里，本次研究的内容才告一段落，是不是信息量够大，也足够有意义呢？因此《自然》同期配发的社论中，两位英国弗朗西斯-克里克研究所的科学家，也对这项研究给予了高度评价。
社论指出，这项研究的发现，不仅可以用于预测患者的肝转移风险，还明确了CCDC25与NET-DNA结合的具体位点，这样就可以定向研发药物，来限制癌症的肝转移。至于这种机制是否出现在其他部位的转移中，还需要进一步研究[4]。
而在接受媒体采访时，宋尔卫院士表示，本次研究还可能用到抗击新冠肺炎等感染性疾病中。因为CCDC25这个感应器，在很多免疫细胞表面也是存在的。
假如NET在感染性疾病中，也会像吸引癌细胞一样，通过NET-DNA和CCDC25的结合，把其它免疫细胞吸引过来，就可能导致致命的炎症因子风暴，不过这还有待后续研究证实[5]。
反正不管是癌症要命的肝转移，还是新冠病毒的夺命炎症因子风暴，都赶紧退散啊！希望这项研究能早一天转化到临床，对这帮敌人，千万别手下留情。
参考资料：
1.YangL,LiuQ,ZhangX,etal.DNAofneutrophilextracellulartrapspromotescancermetastasisviaCCDC25[J].Nature,.
2.Cools-LartigueJ,SpicerJ,McDonaldB,etal.Neutrophilextracellulartrapssequestercirculatingtumorcellsandpromotemetastasis[J].TheJournalofClinicalInvestigation,,(8):-.
3.AlbrenguesJ,ShieldsMA,NgD,etal.Neutrophilextracellulartrapsproducedduringinflammationawakendormantcancercellsinmice[J].Science,,():eaao.
4.