来源：华夏时报
华夏时报记者崔笑天北京报道
一场突如其来的新冠疫情，让mRNA技术火得过了头，在新冠疫苗领域完成了自己的商业化首秀。
凭借mRNA新冠疫苗，多家相关公司在年疯狂吸金。财报显示，短短6个月内，辉瑞mRNA新冠疫苗营收达到亿美元，Moderna营收达到59亿美元，总计美元，约合亿元人民币。
这个数字有多疯狂？要知道，疫情前的全球疫苗市场，销售额高居榜首的是辉瑞的13价肺炎疫苗，年全年的销售额也才刚刚达到58亿美元，甚至不及mRNA新冠疫苗一个季度的收入。
而在大规模的临床应用中，相比传统技术路线的疫苗，mRNA疫苗表现出了高有效率、易于制备等特点，这让mRNA技术走入大众视野。
实际上，不仅限于传染病领域，mRNA技术在肿瘤、罕见病、细胞修复等领域，也都大有可为，甚至将带来颠覆性的变化。具体来看各家公司在研项目的布局，波士顿咨询公司谢雯等发表的文章显示，截至年7月，31家mRNA公司的个在研产品中，76个为预防性疫苗，其中新冠疫苗22个，其他感染疾病疫苗40个；32个为治疗性疫苗，其中21个为肿瘤疫苗（16个单一癌种疫苗，5个个性化肿瘤疫苗）；72个为治疗性药物，其中13个治疗癌症，20个治疗罕见病，17个治疗呼吸系统疾病。
据上述文章预计，到年，mRNA市场规模会攀升到亿美元，新冠疫苗的比例下降到22%，其他感染性疾病mRNA疫苗比例占到30%，治疗性疫苗比例32%，治疗性药物比例16%。
在此背景下，国内掌握mRNA技术的初创公司如嘉晨西海、艾博生物、斯微生物、丽凡达生物、蓝鹊生物等，迎来了资本的猛烈追逐。一方面不断获得融资，估值达到数十亿美元；另一方面，也接连与各大疫苗厂商、生物药企达成合作。
其中，被媒体津津乐道的一家典型公司便是嘉晨西海，其成立在年，恰好赶上新冠疫情的风口，在短短一年内，先后与天境生物、康泰生物、君实生物、欧林生物达成合作，开发mRNA药物与疫苗，被誉为圈内“海王”。
相比其他公司，嘉晨西海的优势在于掌握mRNA自复制技术。目前用于药物及疫苗制备的mRNA分为非复制型与自复制型两类，前者分子较小，结构相对简单，研发设计相对容易，但是对递送系统要求更高；后者可以在细胞内复制，起效剂量相对较低，抗原表达的持续时间可能更长。
9月16日，《华夏时报》记者采访到嘉晨西海联合创始人、CTO郭志军，请他讲述了mRNA技术的优势及其核心壁垒、应用前景等。
以下为访谈内容：
《华夏时报》：mRNA技术的优势在哪里？为何药企与疫苗厂商都愿意与掌握mRNA技术的公司合作？
郭志军：mRNA技术有个特性，如果知道一个药物目标蛋白的基因序列的话，就能够编码所有的目标蛋白物。
以前，疫苗或者一些治疗性药物必须通过体外扩增病毒，或者通过一些载体，在细胞上表达，以获得这些蛋白，再经过纯化，最后才能得到这些蛋白。所以药企如果要表达一个目标蛋白物，需要大规模的投资、大量累积基础技术，比如发酵培养、建立细胞库、建立病毒种子库，还需要掌握纯化技术，保证产品纯度。
但mRNA在体外合成相对容易，然后通过一个递送载体，把它递送到患者的体内，再利用患者的体内细胞作为表达系统，这样就省去了上述那些过程，在体内直接就变成了目标蛋白物，纯度很高，而且具有完整的免疫活性。
所以说mRNA是一个颠覆性的技术，便捷性和可拓展性都很强。举个新冠疫苗的例子，年，灭活疫苗厂商科兴中维从获得武汉的毒株开始，要经过分离病毒、纯化、筛选出候选病毒、建库等流程，前后花了大概几个月做出疫苗。但是像BioNTech和Moderna这样的mRNA疫苗厂商，只用了一个多月的时间，就做出了候选疫苗。嘉晨西海从获得毒株的基因序列到做出疫苗，总共也只花了30多天的时间。
基于上述原因，mRNA技术得到了很多制药公司的青睐。比如BioNTech，就与辉瑞、基因泰克、赛诺菲、再生元等药企巨头都有合作。嘉晨西海也先后与天境生物、君实生物、欧林生物基于不同的应用方向，建立了紧密的合作关系。
《华夏时报》：嘉晨西海为什么会选择与那么多企业达成合作？
郭志军：如果要做人用传统传染病疫苗，投资会很大，需要大量的厂房、大量的设备。
我们一直希望的是，公司作为平台技术公司，发挥自己的强项，保持强大的创新能力。所以在资源分配上面，合作伙伴往往有各种资源，比如有现成的厂房、现成的质量体系，然后我们有创新的能力，有平台技术，双方优势放在一起的话，开发一个产品的速度就会更快。
但是重点的肿瘤项目我们还是会自己来做，因为治疗性的药物相比传统传染病疫苗，硬件投入较小，年产量也不会太大，这样有利于确保公司核心业务的长远规划和发展。
《华夏时报》：聚焦肿瘤领域，mRNA技术将为肿瘤治疗带来哪些新的变化？
郭志军：很长一段时间，各种各样的肿瘤治疗药物相继问世，比如PD-1、CAR-T等。但是患者使用这些药物之前，都需要进行基因检测，有相对应的靶点，治疗效果才会好。以实体瘤治疗为例，因为瘤体外面有包裹，药物很难进入到肿瘤里面，所以这些药物才要寻找一些特别的靶点，让药物定向到肿瘤上，起到治疗效果。这就造成了治疗的总体有效性并不是特别高。
mRNA技术是用脂质体来进行体内递送与合成，能有多种路径实现靶向性，比如通过一些物理的或者是生物修饰的改变，就可以靶向到特定的器官，把mRNA药物带到肿瘤的部位，产生更好的治疗效果。如果最简单的采用瘤内注射对实体瘤的治疗，基本上可以不分瘤种的，只要能够进行瘤类注射，治疗效果都会相当优异，且机体的免疫系统被激活后，甚至还会防止肿瘤的复发。
再细化来讲，mRNA平台技术又可以分为自复制mRNA与非复制mRNA两种，其中自复制技术去做肿瘤治疗药物，会有更多的优点：一是使用剂量小，因为它在患者体内有一个自我复制的过程。患者重复用药的次数可以变得更少，副作用也小，同时剂量小也使得药企成本有更好的控制；二是可以充分激活机体细胞免疫，有效地激活T细胞的免疫，同时调节肿瘤的微环境，达到更好的治疗效果。
《华夏时报》：除了肿瘤和传染病，mRNA技术还有哪些应用领域？
郭志军：还有细胞层面的修复，来表达一些修复因子。比如像肺部的纤维化，像医美方面的一些应用，像罕见病治疗。以罕见病治疗为例，部分罕见病病因是患者体内缺乏某种酶，可以利用mRNA技术帮助患者表达酶，定期给药，就能达到治疗的作用。
《华夏时报》：新冠疫苗是mRNA技术首款成功商业化的产品，在肿瘤等其他领域，mRNA产品要想成熟问世，预计还需要多久？
郭志军：按照BioNTech和Moderna的在研管线来看，有些产品已经处于二期或者三期临床的阶段。如果没有新冠疫情的推动，我们预计2到5年也会有不少mRNA的产品开始上市。
其实，新冠疫苗是很特殊的一个产品，不管是国内还是国外，它上市的速度都很快。但是对其他产品来说，还是要遵循一个安全和有效的完整评价体系，而不是说这个技术平台在新冠疫苗上的应用，就认为其他的mRNA产品是不是也能够特批上市。在这点上，我们更加要遵循科学的评价体系，完善产品的工艺和产品质量，这样药物上市后才有望真正成为颠覆性的产品，比如应用到此前一些很难控制或治疗的肿瘤等疾病。
《华夏时报》：现在mRNA技术的成本怎么样？
郭志军：不能去单纯地说mRNA技术平台的成本是高是低，要比较各家公司工艺的特点与技术的特点。
一是要看公司的工艺水平，工艺产率越高，损失越少；产品质量越好，这样摊下来的成本就低。二是要看产品的使用剂量。就像刚才讲的非复制的平台与自复制的平台，后者在体内会持续表达，使用剂量就小，这样也会有成本优势。
举个例子，假设一批次生产了微克的mRNA，如果是非复制的平台，可能每一剂需要50微克，只能生产4支疫苗，如果是自复制的平台，可能每一剂只需要10微克，就可以生产20支疫苗。这样的话，同样一批次可以生产越多的疫苗，成本自然就降了很多了。
《华夏时报》：现在国内与国外mRNA技术的差距有多大？各家公司独特的技术壁垒和核心优势体现在哪些方面？
郭志军：mRNA其实不是一个完全崭新的技术，国外最早可能在8-9年就已经有了积累。但同时技术也有很大的提升空间，因为无论是在序列设计还是在工艺开发上，还有很大的空间。
目前国外的公司，比如BioNTech和Moderna早探索了几年，在产品的布局、基本技术上的开发都有先发优势，但他们的经验让我们这些国内的公司能避免走一些弯路，能明确mRNA技术未来应用的大方向在哪里，比如肿瘤治疗、细胞修复、人用传染病疫苗这些方向都有很好的应用前景。对于具体的赛道，国内各家公司还是会结合自家公司的优势，对自家平台技术的理解，去进行差异化布局。
比如嘉晨西海，我们的一大特点是自复制与非复制技术都兼顾，并且我们在CMC（生产工艺开发、杂质研究、质量研究等药学研究）这方面的经验是很领先的。从早期到后期开发，从很小的规模到很大的规模，我们的工艺开发一直遵循一条原则，就是这个工艺是可被线性放大的，可以商业化、规模化。同时因为同时拥有自复制和非自复制两个平台，这样产品管线的设计上具有更大的灵活性，产品管线会更多样化。
《华夏时报》：mRNA技术的核心壁垒在于序列设计和递送系统。嘉晨西海在序列设计和递送系统方面积累如何，是否建立起了专利保护壁垒？
郭志军：整个mRNA平台技术基于两个点，一个是mRNA的制备，另外一个就是递送系统。好的序列设计和不好的序列设计最直观的差别是：把一个脂质体递送到体内之后，它的表达效率高还是低？同样递送10微克的mRNA到体内，可能有一家公司它可以表达出10个微克的蛋白，另外一家可能就只有2个微克的蛋白。以mRNA新冠疫苗为例，每家的剂量都是不一样的，Moderna是微克/人用剂量，BioNTech是30微克/人用剂量，尽管剂量相差较多，这两款新冠疫苗的总体有效率几乎是差不多的。
而好的递送系统，除了要保证很好的递送效果，还必须有很好的释放效果，如果你的脂质体很稳固，代谢速度慢，就会给患者带来不好的副反应。
目前，国外的mRNA主要公司在相关领域的专利布局是比较完善的。其实在行业内，基本上每家公司都会遇到专利壁垒的问题，所以各家都需要有自己的专利储备。嘉晨西海主要是在mRNA的序列设计优化、递送载体筛选，还有制剂的配方和筛选上面投入了大量的精力，基于这些我们也公开申请了很多专利，覆盖编码的mRNA、脂质体、制剂这些方面。
《华夏时报》：怎样看待现在国内资本对于mRNA技术的疯狂追逐？
郭志军：mRNA新冠疫苗的出现造就了一个热度。以前，人用传统传染病疫苗最大的品种是13价肺炎疫苗，一年销售额大概是50多亿美金。但是新冠疫苗一年销售额可以达到亿美金，这简直是不可思议的。
因为这个产品的出现，大家看到mRNA技术竟然有这么多的优势、这么大的市场前景，必然有很多资本就想入局了，也有很多资本觉得新冠疫情可能短时间内也不会过去，毕竟变异株的挑战是很现实的，而且未来也许还会出现其他的冠状病毒的疫情传播。
但是我认为资本还是需要冷静的，因为新冠疫苗实在是太特殊的一个产品了。嘉晨西海在这上面还是比较冷静的，更希望扎实做好自己的基础，比如CMC的工艺开发，包括mRNA序列设计的优化，脂质体的多方面的开发。
以脂质体的开发为例，脂质体有很多种——肌肉注射的，静脉注射的，靶向型的，它们再结合不同的目标物，就会有组合出很多不同的应用。这种剂型创新，可能将原来的1个产品，变成5个或者6个产品，为公司带来无限的可能性。