原创王萌冉、金文婷等SIFIC感染官微
作者：王萌冉、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘珏
一、病史简介
女性，46岁，江苏人，-03-08医院感染病科。
主诉：胸闷伴咳嗽咳痰3月。
现病史：
年12月患者一次“感冒”后开始胸闷，夜间为主，伴咳嗽咳痰，痰液呈白色；无发热、胸痛、气急、咯血等不适。自行服用头孢菌素、阿奇霉素等治疗，症状无明显好转。
-01-04出现暗红色血痰一口，医院查胸部CT：两肺胸膜下磨玻璃影，左上肺磨玻璃样结节；CRP及呼吸道病原体检查（流感病*、支原体、衣原体、呼吸道合胞病*、嗜肺*团菌、腺病*）等结果均为阴性；先后予以头孢克肟、奥司他韦、克拉霉素、左氧氟沙星等抗感染，未再咯血，仍有咳嗽咳白痰；-01-28随访胸部CT：两肺病灶较前无明显吸收。
-02-01就诊我院，停抗感染药物予复方甲氧那明、孟鲁司特等对症治疗，患者咳嗽症状稍有缓解。
-03-01我院复查胸部CT：两上肺炎症，左肺小结节，较外院01-28CT片相仿。为明确肺部病灶原因，于03-08收入我科。
病程中，患者精神可，胃纳及二便无殊，体重无明显改变。
既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史；否认结核病史。
二、入院检查（-03-08)
T37℃，P96bpm，R20次/分，BP/67mmHg。
神清，气平；双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音；心律齐；腹平软，无压痛反跳痛；双下肢无明显水肿。
血常规：Hbg/L；WBC6.12X/L，N58.9%，EOS0.8%；PLTX/L；
炎症标志物：hs-CRP0.5mg/L；ESR4mm/H；PCT0.06ng/mL；
血气分析：pH7.43，PaOmmHg，PaCOmmHg；
尿常规：PRO（-），RBC（+），WBC（-）；
肝肾功能、心肌酶谱、出凝血：均正常；
血隐球菌荚膜抗原：阴性；G试验：1-3-β-D葡聚糖：阴性；
T-SPOT.TB：A/B14/16；
肿瘤标志物：均阴性；
自身抗体：抗RNP抗体弱阳性；ANA（-），ANCA（-），抗GBM抗体阴性；
免疫球蛋白全套、补体：均正常；
细胞免疫检查：CD4/CD81.1；CD4+cells/μL；
-03-08心电图：正常心电图。
三、临床分析
病史特点：患者中年女性，慢性病程，胸闷伴咳嗽咳痰，白色粘痰为主，曾咳暗红色血痰一口；血常规及炎症标志物正常，抗RNP抗体弱阳性，T-SPOT.TB轻度升高；胸部CT表现为两上肺为主胸膜下磨玻璃影，间隔2个月的胸部CT（-01-04和-03-01）病灶无明显变化；常规抗感染治疗后症状无明显好转。可能的诊断如下：
呼吸道病*感染：起病前有感冒病史，呼吸道症状为主，胸部CT表现为两上肺胸膜下多发磨玻璃影，需考虑呼吸道病*如流感病*、腺病*、呼吸道合胞病*、鼻病*等；但患者病程时间较长，且间隔2个月的胸部CT影像无明显变化，故呼吸道病*引起的病变基本可能排除。
特殊病原体引起的肺部感染：主要表现为咳嗽咳痰，病程中有咯血，胸部CT表现为两上肺胸膜下多发磨玻璃影，间隔2个月的胸部CT影像无明显变化，T-SPOT.TB轻度升高，常规抗细菌感染治疗效果不佳，故需考虑低度*力的特殊病原体引起的感染，如非结核分枝杆菌、真菌、寄生虫等，可行支气管镜检查、肺泡灌洗和肺活检，送涂片、培养、微生物二代基因测序等检查以明确或排除诊断。
肺腺癌：患者中年女性，既往体健，慢性病程，主要表现胸闷和咳嗽咳痰，胸部CT表现为肺磨玻璃影，以右上肺为主，间隔2个月病灶无明显变化；多次查血常规及炎症标志物均正常，需要考虑肺腺癌可能，可行支气管镜下或经皮穿刺肺活检和组织病原学检查，以明确诊断。
肺泡蛋白沉积症：胸部CT表现为两上肺为主肺外带的磨玻璃影，间隔2个月随访CT病灶无明显变化，血常规及炎症标志物正常，多种抗感染药物治疗无效。详细询问病史，患者描述咳出的痰不多，时呈乳白色牛奶样。需要考虑处于病程极早期阶段的肺泡蛋白沉积症，确诊有赖于支气管肺泡灌洗（BAL）的相关检查。病程中虽有痰血，但仅为一过性症状，不除外因咽喉部炎症所致。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-03-09行支气管镜检查，镜下见气管及各级支气管管腔通畅，未见新生物；于右肺上叶尖段行肺泡灌洗，灌入生理盐水ml，回收液静置数分钟后仍显浑浊，无沉淀；支气管肺泡灌洗液（BALF）及肺组织匀浆送检微生物学及mNGS检查，右上叶尖段行TBLB。
-03-10右肺上叶尖段肺组织活检病理回报：送检肺泡组织大量肺泡腔扩张，其间可见嗜伊红物沉着；结合特殊染色：PAS（+）；考虑肺泡蛋白沉积症。痰和BALF细菌、真菌涂片及培养，均阴性；涂片找抗酸杆菌阴性；BALF送mNGS检测：阴性。
-03-11考虑肺泡蛋白沉积症诊断明确，但疾病处于极早期，动脉血气分析正常，肺功能未受明显影响，予出院。嘱定期门诊随访，包括胸部CT。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
肺泡蛋白沉积症
诊断依据：
患者中年女性，慢性病程，主要表现为胸闷伴咳嗽咳痰，痰不多，时呈乳白色牛奶样，胸部CT表现为两上肺为主肺外带的磨玻璃影，间隔2个月随访CT病灶无明显变化，血常规及炎症标志物正常，多种抗感染药物治疗无效。支气管肺泡灌洗（BALF）静置数分钟后仍显浑浊，微生物检查阴性，肺组织活检病理见大量肺泡腔扩张，其间可见嗜伊红物沉着，PAS染色（+）。综合上述资料，故肺泡蛋白沉积症诊断明确。
六、经验与体会
肺泡蛋白沉积症（pulmonaryalveolarproteinosis,PAP）是一种弥散性肺部疾病，典型的发病年龄约为40-50岁，男性发病率约为女性2倍。其主要病因分为自身免疫性、先天性以及继发性（如大量粉尘暴露、血液系统肿瘤、干细胞移植后等）三大类，其中自身免疫性PAP为成人最常见类型，主要是由于粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）信号传导紊乱所致肺泡巨噬细胞对表面活性物质的过度清除。本例患者为中年女性，既往体健，无相关高危病史；且入院后查自身抗体见抗RNP抗体弱阳性，故而考虑为自身免疫性PAP。
PAP在成人中通常呈隐匿性发病，约1/3患者无明显表现。主要临床症状包括进行性劳力性呼吸困难（52%-94%）、咳嗽（23%-66%）、咳痰（1%-4%）、乏力（0-50%）及低热（1%-15%），在数周至数月内发生，干咳较为常见，偶有咯稠厚的胶冻样痰。体格检查往往无异常发现，少数患者可闻及湿啰音，约25%的患者可见杵状指和发绀。典型的胸片常表现为中下肺野双侧对称性肺泡影；高分辨率CT常显示磨玻璃样不透光区，以均匀分布为主，部分可伴有小叶间隔增厚呈多边形，称为“铺路石征”，地图样的铺路石征改变常见于自身免疫性PAP患者。本例患者胸部CT主要表现为两上肺胸膜下多发磨玻璃影，非上述典型表现，可能与病变处于极早期有关。
确诊成人PAP依赖组织病理学特征：终末细支气管和肺泡中充满PAS染色阳性的絮状和颗粒状脂蛋白样物质；自身免疫性PAP的确诊在此基础上，需要在血清中检测到抗GM-CSF抗体，其滴度升高对于诊断自身免疫性PAP的敏感性为%，特异性约为91%-98%；肺泡灌洗液中的抗体滴度升高可能与病情的严重程度更相关。
PAP的治疗方案选择取决于疾病的严重程度。对于无症状且几乎无生理损害的患者以及有轻度症状、静息时血氧正常或轻度低氧血症的患者，无需立即治疗，可以随访观察；对于中重度患者，可选择进行全肺灌洗，30%-50%的患者仅需接受1次灌洗，部分患者可能需要6-12个月为间隔重复进行。对于临床无法耐受全肺灌洗的患者，可通过雾化吸入或皮下注射重组GM-CSF，二者之中，雾化吸入治疗更为方便且有效率可能更高。对于上述治疗后仍出现进行性呼吸系统损害的患者，目前尚无确定有效的治疗方法。抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）、治疗性血浆置换以及肺移植对于少数患者可能有效，但复发率较高。糖皮质激素或其它免疫抑制剂对于PAP的初始治疗并无作用，并且可能会增加患者死亡率。
PAP是一种罕见疾病，貌似肺炎但非感染性疾病，是“类肺炎”需要鉴别诊断的一类重要疾病。临床漏诊误诊率高，抗感染和皮质激素治疗无效。临床有怀疑予支气管镜检查时，需要与相关医生沟通并进行PAS特殊染色，否则容易漏诊。本例虽然是极早期的PAP，影像学表现很不典型，但由于入院检查前对疾病的精准分析、感染病科与支气管镜检查医生和病理科医生的精诚合作，入院第3天便明确此罕见疾病的诊断。
参考文献：
[1]KumarA,AbdelmalakB,InoueY,etal.Pulmonaryalveolarproteinosisinadults:pathophysiologyandclinicalapproach.LancetRespirMed.;6:.
[2]SuzukiT,TrapnellBC.Pulmonaryalveolarproteinosissyndrome.ClinChestMed.;37(3):-.
[3]GayP,WallaertB,NowakS,etal.Efficacyofwhole-lunglavageinpulmonaryalveolarproteinosis:amulticenterinternationalstudyofGELF.Respiration.;93:.
[4]TazawaR,UedaT,AbeM,etal.InhaledGM-CSFforpulmonaryalveolarproteinosis.NEngJMed.;:.
医院感染病科
高级专家、普通和专病门诊时间
高级专家门诊(东院区：斜土路号)