肺癌是最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因。近年来，免疫治疗在晚期肺癌领域初露峥嵘，其中替雷利珠单抗作为我国自主原研的PD-1单抗，在肺癌一线治疗中彰显出比肩国际的疗效，为我国晚期肺癌患者带来了新的希望。年1月替雷利珠单抗联合化疗用于晚期肺鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的适应症已正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，其在非鳞状NSCLC的适应证获批也指日可待。本期将分享2例NSCLC病例，替雷利珠单抗在患者的治疗中都展现了快速且持久的缩瘤优势。
（病例点评专家：董文教授；病例分享教授：李庭辉教授）
董文教授
主任医师
医院呼吸内科主任
海南省肿瘤防治协会肺癌介入委员会主任委员
海南省抗癌协会肺癌精准治疗委员会副主任委员
国家临床医学研究中心-中国呼吸肿瘤协作组南区常委
中国医师协会内镜医师分会青年医师委员会委员
国家临床医学研究中心-中国呼吸肿瘤协作组青年委员会委员
中国医师学会整合医学分会委员
《海南医学》杂志编委
学术擅长：肺癌的靶向治疗及免疫治疗以及呼吸内镜介入治疗，主持科研课题6项，参与数拾项国际多中心的临床药物研究。
李庭辉教授
主治医师硕士研究生
医院呼吸内科
毕业于哈尔滨医科大学呼吸内科专业
海南省肿瘤防治协会肺癌介入专业委员会委员
海南省医学会呼吸青年委员会委员
学术擅长：呼吸系统疾病以及肺癌诊治
病例一病例一基本信息
一般资料：患者男性，50岁，于年8月就诊。
主诉：咳嗽、咳痰半年，咯血伴胸痛1个月。
既往史：有鼻窦炎病史，否认其他慢性病史。
个人史：吸烟史30余年，40支/天，未戒烟；否认饮酒史。
体格检查：双肺呼吸音减弱，余无明显阳性体征。
ECOGPS评分：0分。
支气管镜活检病理（年8月12日）：（右肺中间支气管咬检）鳞状细胞癌。
基因检测(年9月7日)：EGFR/ROS1/ALK野生型。
胸部增强CT（年8月13日）：如图1-1所示，右肺下叶背段见软组织密度肿块，边缘模糊，密度不均，最大截面积约为64mm×37mm，增强扫描呈明显不均匀强化，考虑肺癌伴右肺门及纵隔淋巴结转移可能。
图1-1：基线期胸部CT
腹部增强CT、头颅MRI、骨ECT、淋巴结彩超：均未见明显转移征象。
诊断：1.右肺鳞癌Ⅲb期（cT3N2M0）伴右肺门、纵膈淋巴结转移
病例一诊治经过
第一阶段：免疫联合化疗
治疗方案：经患者充分知情同意并签署知情同意书后，予“替雷利珠单抗mgd1+吉西他滨mg/m2d1/8+奈达铂80mg/m2d1，q3w”的免疫联合化疗方案治疗，共4周期。
影像学及疗效评价：联合治疗2周期后（年10月20日）胸部CT复查如图1-2所示，可见右肺下叶靶病灶较前明显缩小，最大径为44mm（治疗前靶病灶最大径为64mm），非靶病灶（右肺门淋巴结、纵隔淋巴结）仍可见。总体疗效评价部分缓解（PR）。
图1-2：免疫联合治疗2周期后胸部CT
联合治疗4周期后（年11月27日）右肺下叶靶病灶，最大径为44mm（最大截面积44mm×24mm），非靶病灶（右肺门淋巴结、纵隔淋巴结）仍可见。总体疗效评价维持PR。
安全性评价：患者治疗期间曾出现Ⅲ度骨髓抑制及粒缺伴发热，予对症处理后可缓解。
第二阶段：免疫维持治疗
治疗方案：患者经4个周期免疫联合化疗治疗后，疗效评价为维持PR，考虑骨髓抑制与化疗药物有关，结合疗效予调整为“替雷利珠单抗mg，q3w”方案维持治疗，共2周期。
影像学及疗效评价：免疫单药维持治疗2周期后（年1月13日）胸部CT复查如图1-3所示，右肺下叶靶病灶最大径为44mm（最大截面积44mm×36mm），非靶病灶（右肺门淋巴结、纵隔淋巴结）仍可见。总体疗效评价为维持PR（肺靶病灶由44mm×24mm→44mm×36mm）。
图1-3：免疫维持治疗2周期后胸部CT
第三阶段：免疫联合血管靶向治疗
治疗方案：患者经4周期免疫联合化疗治疗、２周期免疫维持治疗后，疗效评价为维持PR，予调整为“替雷利珠单抗mg+重组人血管内皮抑制素mg，q3w”联合治疗3周期。
影像学及疗效评价：3周期后（年3月19日）胸部CT复查如图1-4所示，右肺下叶靶病灶最大径为47mm（最大截面积47mm×33mm），非靶病灶（右肺门淋巴结、纵隔淋巴结）仍可见。总体疗效评价为维持PR。
图1-4：免疫联合血管靶向治疗3周期后胸部CT
目前状态：患者经4周期免疫联合化疗治疗、２周期免疫维持治疗、3周期免疫联合血管靶向治疗后，总体疗效评价为维持PR。现继续“替雷利珠单抗mg+重组人血管内皮抑制素mg，q3w”联合方案治疗。
病例一总结
本例患者以“咳嗽、咳痰半年，咯血伴胸痛1个月”来诊，诊断右肺鳞癌Ⅲb期（cT3N2M0）伴右肺门、纵膈淋巴结转移，驱动基因阴性，ECOGPS评分0分。患者一线经替雷利珠单抗联合化疗治疗4个周期后，右肺靶病灶最大直径从64mm减少至44mm，瘤体缩小30%以上，总体疗效评价达到PR，治疗过程中曾出现骨髓抑制，考虑化疗引起，予停止化疗，调整为替雷利珠单抗单药维持治疗2周期，总体疗效评价为维持PR。再次予患者调整为免疫联合血管靶向药物治疗3周期，总体疗效评价为维持PR，目前继续该方案治疗。患者治疗期间未出现严重免疫相关不良反应。截止发稿时，患者无进展生存期7月余。
图1-5：病例一治疗方案及疗效评价
病例二病例二基本信息
一般资料：患者男性，57岁，于年3月就诊。
主诉：右侧胸痛1月余，确诊右肺癌12天。
既往史：乙肝表面抗原携带者病史20余年；6年前患肺结核，并规律抗结核治疗半年后复查示结核灶以钙化灶为主；否认其他慢性病史。
个人史：否认吸烟、饮酒史。
体格检查：未见明显阳性体征。
ECOGPS评分：0分。
胸部增强CT（年2月26日）：右肺上叶后段可见片状阴影，部分病灶实变，内可见空洞形成，考虑右肺上叶肺癌并阻塞性肺炎，癌淋巴管炎及纵膈淋巴结、胸膜、右侧肋骨多发转移。
CT引导下肺穿刺活检（肺穿刺）病理(年2月27日)：恶性肿瘤，考虑肉瘤样癌。
胸部增强CT（年3月6日）：如图2-1所示，右肺上叶后段占位，最大径为68mm，伴邻近胸膜增厚及右侧第5、6骨质破坏，考虑肺癌，侵犯胸膜及右侧第5、6肋骨，建议CT增强检查。右肺中叶内侧段胸膜下小结节；右肺上叶大片感染灶；双肺多肺段增殖钙化灶、炎症。
图2-1：基线期胸部CT
腹部增强CT、头颅MRI、淋巴结彩超：未见明显异常。
骨ECT：右侧第6肋骨放射性异常浓聚，右侧第5、6肋骨考虑为肿瘤浸润可能。
基因检测：NRASp.Gin61Leu(+)，PD-L1(+)，微卫星稳定（MSS），肿瘤突变负荷（TMB）高，未发现免疫治疗疗效超进展和负相关预测因子发生变异。
诊断：1.右肺肉瘤样癌Ⅳa期（cT3N2M1b）伴纵隔淋巴结、胸膜、骨转移，PD-L1表达阳性
病例二诊治经过
第一阶段：免疫联合化疗
治疗方案：经患者充分知情同意并签署知情同意书后，予“替雷利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂，q3w”治疗共6周期，其中第1周期方案为替雷利珠单抗mg+白蛋白结合型紫杉醇mg/m2d1/8/15+奈达铂80mg/m2d1，因出现Ⅲ度骨髓抑制，第2周期开始剂量调整为“替雷利珠单抗mg+紫杉醇（白蛋白结合型）mg/m2d1/8+奈达铂80mg/m2d1”。
影像学及疗效评价：联合治疗2周期后（年5月9日）胸部CT复查如图2-2所示，右肺上叶靶病灶最大径为30mm（治疗前靶病灶最大径为68mm），非靶病灶（纵隔淋巴结、胸膜、骨转移灶）仍可见，其中纵隔淋巴结病灶较前有所缩小。总体疗效评价PR。
图2-2：免疫联合化疗2周期后胸部CT
联合治疗6周期后（年8月4日）胸部CT复查见右肺上叶靶病灶最大径为29mm，非靶病灶（纵隔淋巴结、胸膜、骨转移灶）仍可见，纵隔淋巴结病灶较前有所缓解。总体疗效评价维持PR。
安全性评价：患者联合治疗第1周期时曾出现Ⅲ度骨髓抑制，WBC降至1.17×/L，NEU降至0.25×/L，予升白治疗后症状好转，考虑与化疗药物相关，予白蛋白结合型紫杉醇减量应用后，未在出现上述表现。患者曾出现感觉神经*性副作用，表现为手脚麻木明显，予对症处理后可缓解。
第二阶段：免疫联合化疗
治疗方案：患者经6个周期免疫联合化疗治疗，疗效维持在PR，予“替雷利珠单抗mg，q3w”维持治疗，至今已维持用药11周期（共17周期）。
影像学及疗效评价：单药维持治疗11周期后（年2月28日）胸部CT复查如图2-3所示，右肺上叶靶病灶最大径为16mm，非靶病灶（纵隔淋巴结、胸膜、骨转移灶）仍可见。总体疗效评价维持PR。
图2-3：免疫维持治疗11周期后胸部CT
病例二总结
本例患者以“右侧胸痛1月余，确诊右肺癌12天”来诊，诊断右肺肉瘤样癌Ⅳa期（cT3N2M1b）伴纵隔淋巴结、胸膜、骨转移，驱动基因阴性，PD-L1阳性，ECOGPS评分0分。经患者充分知情同意后，一线予患者替雷利珠单抗联合化疗后序贯为免疫单药维持治疗。患者经替雷利珠单抗联合治疗2个周期后，右肺靶病灶最大直径从68mm减少至30mm，瘤体缩小50%以上；纵隔淋巴结病灶较前有所缓解，总体疗效评价达到PR。联合治疗6个周期后，患者总体病情平稳，疗效维持在PR，治疗过程中曾出现过骨髓抑制，考虑化疗引起，予对症处理后可缓解。患者第二阶段予替雷利珠单抗单药维持治疗，用药至今已11周期（共17周期），右肺靶病灶较前进一步缓解，纵隔淋巴结病灶及骨转移病灶平稳，胸水明显减少，总体疗效持续稳定在PR，获得了较为持久的免疫应答，且单药维持期间未出现严重不良反应。截止发稿时，患者无进展生存期已达到1年余。
图2-4：病例二治疗方案及疗效评价
专家点评
肺癌是目前全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其总体的5年生存率仅为20%左右[1-2]。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有原发性肺癌的85％，很多患者在诊断时已是晚期，失去了最佳手术时机。多年以来，晚期NSCLC治疗方案以传统的含铂双药化疗为主，但疗效有限，患者生存获益不理想，治疗瓶颈亟待突破。
近年来，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗革命性地改变了众多肿瘤的治疗模式，其通过调动机体自身的免疫功能对肿瘤细胞进行杀伤，具有持久的疗效并能够明显改善预后，已成为当前最具潜力的抗肿瘤治疗方法，同时也为晚期NSCLC患者带来了更多的治疗选择，不断刷新晚期NSCLC患者的生存时间，将NSCLC的治疗获益提升至新的高度。
肺鳞癌是常见的NSCLC病理类型之一，由于缺乏潜在的驱动基因靶点，肺鳞癌患者很难从靶向治疗中获益，正如本篇分享的病例一患者，确诊时即处于肺鳞癌晚期，在治疗前的检查中被证实常见的突变基因均为野生型，意味着如果没有免疫治疗，这类患者只能采用最传统的化疗方案。随着KEYNOTE-研究针对免疫联合化疗方案一线治疗晚期肺鳞癌的成功探索，为晚期肺鳞癌患者开启了新世界的大门，也奠定了晚期鳞癌患者一线免疫联合治疗的基础，但在随后开展的免疫联合治疗探索中，IMpower、Checkmate研究却并没有为肺鳞癌患者带来OS获益。更值得
