NEJM的这个病例值得学习
病例简介
患者22岁，女性，居住地为美国和欧洲，精通英语和西班牙语（不知道NEJM写这个是要表达什么），是欧洲一所大学的本科生。现就诊于麻省大学医学院。
主诉
胸痛6周伴活动后呼吸困难，咳嗽1周。
现病史
6周前，间断胸痛，疼痛剧烈，疼痛处触诊可诱发疼痛，没有其他明确诱因，爬楼梯则严重喘息。
查体：右肺尖呼吸音低；
急诊心电图：正常；
胸片：右上肺先天性肺气肿，没有气胸；
血液检查：无α1-抗胰蛋白酶缺乏；
经胸心脏彩超：右心室扩张和肥大，轻度肺动脉高压和动脉导管未闭（程度轻）。
口服医生开的布洛芬不能缓解疼痛，既然在家疼，在医院也疼，并且在国外看急诊会破产，患者选择回家疼（虽然胸疼，但是有父母疼）。近1周咳痰，痰液清，后变为深*色，1天前痰中带血。病程中有腹泻，没有发热、畏寒、体重下降、呕吐、腹痛。
既往史
患者的既往史可以写一部长篇小说，和林黛玉一模一样，聪明绝顶，体弱多病，我终于明白作者为什么要写病人精通英语和西班牙语了，估计是看过《红楼梦》的，似乎在暗示着什么，我们拭目以待。
①出生后2月，患细支气管炎。从此之后，反复喘息、发绀，反复住院。
②2岁时，进行了右上叶切除术，动脉导管未闭的线圈栓塞术以及右中叶活检。当时的肺标本组织病理学检查：
右上叶、中叶肺气肿（图1A）。外周肺气肿区域的细支气管数量不成比例降低（相对于肺血管的数量），并且中央支气管有粘液栓塞可能会阻塞支气管（图1B）。肺门的中央支气管有粘液栓，导致部分支气管管腔阻塞，但支气管软骨的数量和轮廓却正常（图1C）。没有发现肺动脉高压相关病理改变。没有缩窄性细支气管炎的证据。
图1
③6岁时，自发性气胸。曾行马凡综合症基因检测：阴性。④接下来的16年，活动后呼吸困难逐渐加重，运动耐受力逐渐下降。⑤有抑郁症病史，药物治疗包括舍曲林和根据需要吸入沙丁胺醇。心情不好就吸一口沙丁胺醇，顿时林黛玉变贾宝玉（happy），我又学到了一招。个人史及家族史这一家人，真的太难了。足月妊娠，剖宫产分娩的体重为g。无过敏史。没有喝酒、抽烟或使用违禁药物（再抽烟么，怕医院看病了）。她的弟弟患有癫痫病和发育迟缓。母亲有轻度的关节过度活动综合征，反复发作的支气管炎、高血压危象、水肿。父亲健康。患者的外祖母患有关节疼痛和哮喘，有几个兄弟姐妹在婴儿期早逝。查体体温37.1°C，脉搏82次/分，血压/72mmHg，呼吸18次/分，吸入空气下氧饱和度92%，身材苗条（身高厘米，体重47.7公斤，体重指数16.7）。口周蓝色。无杵状指。双肺无干湿性啰音。心律正常，没有杂音。手和手臂的关节过度活动。其余检查正常。辅助检查惨不忍睹——肺功能：FEV1占预计值的23%（极重度下降），FVC占预计值的45%，FEV1/FVC=44%（阻塞性通气功能障碍），肺总量占预计值的%，残气量占65%，一氧化氮弥散量占预计值的26%（弥散功能重度下降）。经胸心脏彩超：右心房、右心室和下腔静脉扩张；估测右心室收缩压为65mmHg；主动脉瓣异常增厚并脱垂，主动脉瓣中度反流；还发现了提示缩窄性心包炎的表现，包括间隔反弹和二尖瓣跨呼吸变化。胸部CT如下图。
图2
初步处理泼尼松+阿莫西林-克拉维酸，完善检查。为什么要用泼尼松？看来外国人讨厌氨茶碱，青睐激素。问题1：胸部CT显示肺气肿还是肺大泡？A.肺气肿B.肺大泡两者都有，胸部CT显示：①肺气肿；②多发的肺尖肺大泡；③肺实质空气潴留；④右上叶切除术后改变，右上叶支气管残根；⑤肺动脉增宽。问题2：患者肺功能FEV1/FVC=44%（阻塞性通气功能障碍），能否诊断慢性阻塞性肺疾病？A.可以B.不可以诊断慢阻肺需要三个条件：第一，FEV1/FVC70%；第二，上述指标是吸入支气管扩张剂之后测量的；第三，排除其他引起阻塞性通气功能障碍的疾病。该患者最多满足前面两个指标，而且患者年轻，不能随便诊断慢阻肺。问题3：常见的引起阻塞性通气功能障碍的疾病，有哪些？A.哮喘B.支气管扩张C.肺结核D.弥漫性泛细支气管炎患者无发作性喘息，哮喘可以基本排除。CT无明显支气管扩张，支扩基本排除。CT未见明显结核性病灶，结核基本排除。双肺无多发小结节，弥漫性泛细支气管炎可以排除。问题4：排除以上疾病，可否诊断慢阻肺？A.可以B.不可以假如患者诊断慢阻肺，那么其他很多问题不能用慢阻肺解释。问题5：患者的心脏问题（右心扩大，肺动脉高压，主动脉瓣异常增厚并脱垂，缩窄性心包炎可能），可否用慢阻肺解释？A.可以B.不可以慢阻肺引起的肺心病，表现为右心扩大，肺动脉高压，但是患者主动脉瓣异常增厚并脱垂，缩窄性心包炎可能，无法用慢阻肺解释。问题6：患者肺功能示一氧化氮弥散量占预计值的26%（弥散功能重度下降），可否用慢阻肺解释？A.完全可以B.一般不可以慢阻肺主要是阻塞性通气功能障碍，慢阻肺患者肺泡破坏引起肺毛细血管床减少导致弥散面积减少，也可以引起弥散功能下降，但是一般不会特别严重。患者弥散功能严重下降，需要警惕间质性肺炎。问题7：家族史对气胸、肺气肿的鉴别诊断，有没有意义？A.没有价值B.有价值气胸、肺气肿的患者，有时候家族史非常重要。问题8：患者肺气肿，曾有气胸，家族中有肺部疾病的病史，需要警惕什么病？A.α1-抗胰蛋白酶缺乏症B.Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征α1-抗胰蛋白酶缺乏症，此病在欧美多见，常染色体显性遗传，但患者行α1-抗胰蛋白酶检测正常，可以排除。Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征，是一种常染色体显性遗传疾病，致病基因是FLCN基因，其常见特征有皮肤纤维毛囊瘤、毛盘瘤、肾脏肿瘤、肺大疱和自发性气胸等，诊断标准涉及基因检测、临床表现和家族史等。肺大疱大小不一，形状不规则，一般位于肺的基底和纵膈区，大约40％出现在胸膜表面。此病人主要为肺气肿，皮肤无纤维毛囊瘤等，不支持。
问题9：患者有肺病（弥漫性肺气肿、肺大泡）、心脏病（心脏扩大、主动脉异常、动脉导管未闭等）、身材苗条、家族中多个成员患病，需要警惕那个遗传病？
马凡综合征=麻烦综合征，常染色体显性遗传性结缔组织病，表现为：骨骼肌肉系统：肢体细长，韧带松驰，脊柱侧弯，鸡胸等；心血管系统：主要累及主动脉，也可引起二尖瓣脱垂等，偶见动脉导管未闭；眼：晶体脱位或半脱位，高度近视等各种眼部疾病；肺部表现：常有先天性肺部异常，易患气胸、脓胸或其他肺部疾病。一般具有其中两项以上即可诊断本病。此病人多系统损害，高度警惕这个病，但是曾行马凡综合症基因检测：阴性。总结该患者特点如下：自幼起病，反复呼吸困难；肺气肿、肺大泡，病理确诊肺大泡；心脏病变：右心扩大，肺动脉高压，主动脉瓣异常增厚并脱垂，缩窄性心包炎可能，动脉导管未闭等；智商正常：精通两门外语；身材苗条；肺功能严重下降，极重度阻塞性通气功能障碍，弥散功能严重下降；曾行马凡综合症基因检测：阴性；行α1-抗胰蛋白酶检测正常；家族异常：弟患有癫痫病和发育迟缓。母亲有轻度的关节过度活动综合征，反复发作的支气管炎、高血压危象、水肿。患者的外祖母患有关节疼痛和哮喘，有几个兄弟姐妹在婴儿期早逝。问题10：患者存在手和手臂的关节过度活动。这个患者哪个疾病可能性最大？A.α1-抗胰蛋白酶缺乏症B.囊性肺纤维化C.Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征D.马凡综合症E.慢阻肺
麻省医学院的分析
患者胸部CT示弥漫性肺气肿，肺功能示极重度阻塞性通气功能障碍，属于肺气肿性阻塞性肺病，此病的病因包括：感染后的细支气管炎闭塞症，原发性肺部疾病（比如囊性肺纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症），儿童间质性肺疾病，免疫缺陷综合症，自身免疫疾病和结缔组织疾病。患者主动脉瓣关闭不全，肺动脉高压，动脉导管未闭，肺气肿，气胸和关节活动过度，强烈暗示了结缔组织病，例如马凡综合症，或Ehlers-Danlos综合症。该患者在6岁时，自发性气胸形成后，对该基因进行了测序，未发现突变。IV型Ehlers-Danlos综合征，也称为血管性Ehlers-Danlos综合征，会导致动脉疾病，并可能导致肺气肿、气胸、主动脉疾病和动脉导管未闭。血管性Ehlers-Danlos综合征常于成年后发病，但患者在婴儿期发病，此病的可能性不大。近年来，已经认识到一种与Ehlers-Danlos综合征类似的疾病，该疾病是由FLNA（细丝蛋白A）突变引起的。FLNA相关疾病是X连锁显性疾病，具有高度可变的表型特征。最常见的表现包括脑室周围异位症，癫痫发作，血小板减少症，胃肠道运动障碍，生长不良，骨骼发育不良和运动过度的神经系统疾病。婴儿期发生这种遗传疾病的呼吸表型已得到越来越多的认识，并具有独特的特征，包括心血管表现（主动脉瓣疾病，动脉导管未闭和肺动脉高压）和肺部表现（肺气肿、肺囊肿、肺不张、气管支气管软化或狭窄）。婴儿期确诊的大多数是女孩，大约1个月时出现呼吸道症状。呼吸系统表型目前视为一种儿童间质性肺病。该患者的临床表现强烈暗示着FLNA突变，其特征是弥漫性气肿性肺疾病，从婴儿期开始就有严重的气流阻塞，先天性心脏病表现（主动脉疾病，动脉导管未闭和肺动脉高压），以及关节过度活动。她的母亲诊断出关节过度活动提供了X连锁遗传的证据。目前，尚不清楚其弟的癫痫发作和发育迟缓的病史是否与疾病有关。鉴于近年来对该病呼吸表型的描述，在年轻成年人中发生FLNA突变是非常少见的，但有可能。基因检测：FLNA中存在杂合突变：c._delTT（p.PheTer）。最终诊断：FLNA（细丝蛋白A）突变相关的间质性肺疾病。下一步处理：氧疗，尝试一氧化氮、西地那非和波生坦降肺动脉压。
参考文献：
[1]TedM.Kremer,M.D.,MarkE.Lindsay,M.D.,Ph.D.,T.BernardKinane,M.D.,MeganH.Hawley,M.S.,C.G.C.,BrentP.Little,M.D.,andMariMino-Kenudson,M.D.Case28-:A22-Year-OldWomanwithDyspneaandChestPain.NEnglJMed;:-67.DOI:10./NEJMcpc
本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：云南省一院孙丹雄
责任编辑：李兴鹏
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