干货考研一定要记的中药横向总结 http://www.hongduanmu.com/ztgx/6831.html在上篇《肺癌实战》野火烧不尽，肿瘤微环境进化的力量（上）中，我们解释了肿瘤微环境的形成和特点、肿瘤微环境进化的3个阶段、免疫编辑、肿瘤休眠期的3种模式、以及肿瘤的觉醒（苏醒）等等几个重要的内容。接下来，我们继续谈谈如何改善肿瘤微环境的可能性，展望下在未来更好的平衡“种子”（肿瘤）控制和“土壤”（肿瘤微环境）改善的之间应用比重，为更好的与癌长期和平相处的目标而展开积极的思考。
（一）确诊早期术后的肺癌患者复发的启示
为何确诊早期的肺癌患者经过手术后还能复发？这是很多病友至今一直经常与我探讨的问题，以前我经常开玩笑说手术清理一个成年癌细胞可以，但清理不掉血液或者藏在淋巴管周围而且影像也查探不到的癌细胞儿童，就连术后几次的化疗也无法清理干净，一旦潜藏的平衡期（休眠期）被打破癌细胞就会卷土重来。现在用书面的解释就是：经过免疫编辑后的癌细胞残余打破平衡期（休眠期）苏醒后导致的复发！
年，Schreiber等生物学家认为免疫系统也可能促进具备免疫原性降低、能够逃避免疫识别和杀伤的原发性肿瘤的出现，这些发现促使癌症免疫编辑假说的发展，使其更广泛地涵盖免疫系统在整个肿瘤发育过程中潜在的宿主保护和肿瘤形成功能。其由三个阶段组成的一个动态过程（免疫清除--免疫平衡--免疫逃逸），见下图：
上图的人体正常细胞(灰色)受共同致癌刺激的影响(譬如：致癌物、慢性感染、遗传、辐射、病*)，最终转化为肿瘤细胞(红色)，即使在肿瘤发生的早期，这些细胞也可能表达不同的肿瘤特异性标记物，并产生启动肿瘤免疫编辑过程的炎症性“危险”信号(底部)，在免疫清除的第一阶段，细胞和分子的天然免疫和适应性免疫，构成癌症免疫监视网络，可以根除正在发展的肿瘤。然而，如果这个过程不成功，肿瘤细胞可能会进入平衡阶段，在那里它们可能会被免疫“编辑”长期维持（进入休眠期）,或者免疫监视压力下通过基因组塑造产生新的肿瘤基因变异，这些新的肿瘤基因变异类型最终可能通过各种机制逃避免疫系统监视，并在逃逸阶段中被再次检测到（复发）。
1）免疫清除阶段
身体免疫细胞（先天免疫和后天免疫）能有效清除这类刚开始从正常细胞变异的肿瘤细胞，但仍有顽强的肿瘤细胞残余无法完全清除。这个阶段各类抗癌药物的力量也能表现的非常敏感和锐利，炎症少发。
2）免疫平衡阶段
身体免疫力量（先天免疫细胞和后天免疫细胞）能有效长期监视没有被清理掉的肿瘤细胞残余，或者晚期的患者还需要借助：身体免疫系统监视能力+靶向/放化疗药物的控制手段，进而与肿瘤形成一个平衡僵持期，这是患者最喜欢看到的：与癌长期共存，越久越好。这个阶段抗癌药物的力量仍有力度，但炎症时不时发生。
然而梦总会醒来：在身体免疫力量或者药物的压力下，肿瘤细胞基因组的巨大可塑性是一个反抗机制，这种巨大的基因组可塑性被认为是由几种类型的遗传不稳定性引起的，包括核苷酸切除修复不稳定、微卫星不稳定和染色体不稳定(论点由Lengauer等人在年提出)，后者可能导致整个染色体的缺失变化，因此，肿瘤细胞不断的基因组变异可能最终产生新的表型，显示出降低免疫原性的新表型——结合实战，我理解为这个巨大的可塑性（遗传不稳定性）是导致肿瘤细胞基因二次突变和肿瘤细胞表型转换的主要原因，一旦突变和表型发生，也宣告了当前可以稳定控制肿瘤的靶向药幸福期的结束，或者宣告了术后幸福空窗期的结束，最终产生靶向耐药（抗药）和复发。
但是，从肿瘤微环境进化的角度来看，肿瘤休眠期包含3种形式，而免疫平衡期仅仅属于其中一个形式而已（看下文）
3）免疫逃逸阶段
肿瘤细胞逃离身体免疫力量（先天免疫细胞和后天免疫细胞）的监视，显示压倒性力量，并且能开始反抑制这类身体免疫细胞，对各类治疗药物有更强的抵抗能力，抗癌药物开始全面耐药，炎症频发甚至不退。（也就是我们常常提到的“后靶向时代”）（二）从肿瘤微环境进化角度来看免疫编辑的规律
上面文中提到的所谓经过免疫编辑的肿瘤细胞残余，你可以理解为：身体免疫能力杀不死的肿瘤细胞，或者术后化疗也无法杀死的肿瘤细胞残余（达尔文的适者生存定律）。它们通常经过术后和化疗后进入一个“休眠期”，它们觉醒的时间也就是休眠平衡期阶段的被打破，也就是肿瘤复发的时间。每一位术后患者的肿瘤细胞休眠期当然不同，这取决于每一位术后患者身上经过免疫编辑后的肿瘤细胞存活能力和打破肿瘤细胞休眠期的不同因素。
这些经过免疫编辑的肿瘤细胞残余会选择在身体任何适合“生存”的环境中苏醒(平衡期既被打破)，然后卷土重来并且快速重建肿瘤微环境，当长大到1-2毫米时，肿瘤微环境正式成功建立，开始在缺氧、低PH值、炎症环境下重建肿瘤新生血管，接下来就是我们看到的肿瘤微环境进化的3个阶段了：
1）经过免疫编辑过的肿瘤细胞残余开始招募各类细胞作为帮凶形成肿瘤微环境，构建新生血管2）肿瘤微环境开始转移酝酿和展开行动3）肿瘤细胞最后成功在原发部位或者靶器官种植并形成转移灶（新的肿瘤微环境形成）
最终在肺癌患者原发部位，也可能在新的转移部位被影像重新发现-----直到正式经过影像CT或者核磁MR的检查确认后，判定肺癌术后复发。
关于肿瘤微环境进化的3个阶段和肿瘤休眠期的3种模式、以及经过免疫编辑的肿瘤细胞特点，请见上篇：《肺癌实战》野火烧不尽，肿瘤微环境进化的力量（上）。
然而，我们要探讨的是：大部分肺癌患者没有手术机会，而且大都是从肿瘤微环境第三个阶段既肿瘤强势期（免疫逃逸期）确诊时发现的，主流从淋巴转移的角度称为晚期，但我们从肿瘤微环境的阶段来看，这属于一个具备强大的肿瘤微环境进化能力的第三个阶段既肿瘤强势期（免疫逃逸期）开始被确诊，往往确诊时既发现远端转移（肿瘤本身也具备着强大的抵抗耐药能力），这正是我们的难题，也是世界的难题。
（三）靶向肿瘤微环境的启发
与肿瘤细胞基因遗传性的不稳定不同，肿瘤微环境(TME)中的基质细胞类型具有遗传稳定性，是一种具有吸引力的治疗靶点，降低了耐药性和肿瘤复发的风险。然而，明确地干扰肿瘤微环境是一项具有挑战性和艰难的工作，因为肿瘤微环境（TME）具有不同的能力，可以对肿瘤发生产生有利和不利的影响。此外，许多研究表明，肿瘤微环境能够使肿瘤细胞正常化，这表明对基质细胞的再教育（改善），而不是一味的消除，可能是治疗癌症的有效策略。
这里给了我们一个新的治疗思路及治疗路线组合的启发：
第1条路线：从肿瘤外部基因不稳定性特点的方向上控制----手术、传统的放化疗，以及靶向药封锁肿瘤细胞基因突变的信号传导通路（尽管在这些药物压力下会因为肿瘤基因组的巨大可塑性而会导致耐药，但至少能在有限的时间内控制当前肿瘤）。
第2条路线：从肿瘤内部微环境中的基质细胞遗传稳定性特点和脉管系统正常化的方向上去改善：靶向肿瘤微环境（见下图）
针对肿瘤微环境(TME)的多种策略目前正被临床使用，或已经上市。譬如肿瘤微环境中的血管可以通过多种药物来靶向，例如贝伐单抗(靶标VEGF-A)、CXCR2拮抗剂、舒尼替尼。以T细胞诱导为标志的免疫激活也是一种很有前途的途径。这可以通过阻断CTLA-4(Ipilimumab伊匹单抗)、PD1受体(Nivolumab)或PD1配体(Lambrolizumab)来实现。至于目前正在临床的肿瘤微环境内的细胞，特别是巨噬细胞或其他髓系细胞，可以通过抑制CSF-1R(例如blz)或激活CD40的单克隆抗体来实现。或者，免疫细胞的募集和扩张可以通过抑制关键的细胞因子轴而被阻断，例如CXCR4(AMD)、CXCR2(s-)、CSF-1R和/或(PLX)、CCR2(Mln)等等。
以上除了大家熟悉已经上市的贝伐单抗、PD1、PDL1、伊匹单抗外，包括LAG3、IDO、TIM3、BTLA等各类抑制剂的临床，以及各类针对肿瘤微环境中的细胞因子和趋化因子的抑制剂临床也在展开，人们抗癌第一次正式集中力量从肿瘤微环境中的方向上去思考，并取得巨大的进步，尤其以围绕以PD1为核心治疗主线的治疗方式的联合治疗不停的展开（见下图）
更多联合治疗方向思考信息请参考21基因实战分析
