肿瘤的异质性肺癌篇 [复制链接]

研究表明NSCLC的肿瘤组织中存在基因突变的异质性，即一个肿瘤中部分细胞为EGFR突变型，部分为EGFR野生型。年JCO杂志报道显示，肿瘤中EGFR突变的量可预测EGFRTKI疗效，EGFR突变量高的患者比EGFR突变率低的患者和EGFR野生型的患者更能从EGFR-TKI的治疗中获益。另一篇关于肿瘤突变异质性的文章年发表在PLOSONE杂志上，将45例EGFR突变型患者的肿瘤组织经显微切割成个组织块，对这些组织块分别进行EGFR突变检测，其中21例（47%）患者的肿瘤组织为纯的EGFR突变型，24例（53%）的患者肿瘤组织中存在突变的异质性（即部分组织块为EGFR野生型）。同样的40例EGFR野生型的患者的肿瘤组织也进行了相似的检测，其中36例（90%）患者的肿瘤组织为纯的EGFR野生型，4例患者（10%）存在突变的异质性（即部分组织块中检测到EGFR突变）。该研究通过DHPLC及ARMS两种方法检测EGFR复合突变的发生率分别为32.9%和28.2%，再次说明肿瘤异质性的存在。年发表在Cell杂志上的一篇文章解释了肿瘤异质性产生的原因：如果一个肿瘤的所有细胞均来自同一个克隆，则EGFR突变状态单一；而如果一个肿瘤由来自不同克隆的细胞组成，不同克隆间EGFR突变状态不同，就可能导致肿瘤异质性的产生。EGFR-TKI耐药机制你了解吗？EGFR-TKI药物是目前治疗EGFR突变型非小细胞肺癌指南推荐的一线标准，但EGFR敏感突变的患者选择EGFR-TKI治疗仍有30%原发耐药，且大多患者治疗8-14个月左右会出现继发耐药。如何深入理解耐药机制，选择合适的治疗手段是临床医生需面对的问题。年，Nowell[1]在《Science》发表文章提出“肿瘤细胞进化”的概念。肿瘤通常起源于一个正常细胞的恶变。这个癌变的细胞由于基因组的不稳定性和肿瘤微环境的作用在传代过程中会不断进化，即不断有新的基因突变产生。这是同一瘤体内异质性产生的根源。年，Timothy[2]等把瘤内异质性比喻为一棵不断生长的树。“树干”由占主导地位的驱动基因突变构成，其遗传信息存在于每个肿瘤细胞中，定义靶向治疗药物的敏感性和原发耐药；不同“树枝”间的基因突变谱不同，即同一瘤体内存在不同亚群，决定靶向药物的继发耐药机制由于肿瘤异质性的存在，在使用激酶抑制剂类的靶向药物后，部分癌细胞会发生通路的再激活，就导致耐药。如果再激活的通路由靶激酶的突变引起，可使用针对该靶点的新一代药物，或者联合用药；如果再激活由旁路机制引起，可选择联合旁路抑制的靶向药物。在EGFR敏感突变但是对TKI原发耐药的患者中，人们发现，除了EGFR敏感突变，还可能存在其他EGFR突变或通路异常。包括：1、同时存在TM突变[3]；2、抑癌基因PTEN的缺失或PIK3CA突变导致PI3K/AKT通路的异常激活[4,5]；3、与IGF1R通路的crosstalk[6]；4、NFκB通路的激活[7]；5、促凋亡蛋白BIM基因多态性的缺失[8]。上述与EGFR敏感突变同时存在的突变或通路异常导致肿瘤对TKI的敏感性下降。而且，这些异常是肿瘤细胞进化过程中的早期基因改变，即“树干”的遗传学信息。EGFR-TKI的继发耐药机制目前认为主要分为3大类：1、EGFR第二位点TM突变；2、旁路激活；3、表型转化。此外，仍有15%-20%的耐药机制不明。大约50%-60%的EGFR-TKI继发耐药是EGFRTM突变导致。TM突变所致的蛋白质空间结构异常使第一代TKI不能很好的结合到EGFR酪氨酸激酶区，阻止了TKI发挥抑制EGFR通路的作用；此外，TM突变增加了EGFR酪氨酸激酶与ATP的亲和力因此TM突变导致了对第一代EGFR-TKI的耐药。年，Aaron[9]等发现，TM突变既可能是原本就存在于瘤体内的亚群，对TKI敏感的细胞凋亡后被筛选出来的，也可能是使用TKI后由于肿瘤细胞进化新出现的突变。EGFR旁路的激活包括MET、HER2扩增，PIK3CA突变、BRAF突变等，整体约占TKI获得性耐药机制的20%。表型转化包括向小细胞肺癌转化和上皮-间质转化（EMT），这部分分别占10%和2%左右，有研究认为，RB1和TGF-β分别介导了上述表型转化。虽然对EGFR-TKI的临床应用和耐药机制的研究近10年取得了长足进步，但仍有15%-20%第一代TKI的耐药机制不明，对耐药的根源肿瘤基因异质性的探索及治疗仍有很长的路。在目前已知的EGFR-TKI原发和继发耐药机制中，TM突变尤其重要，因此临床上应对其检测给予