支气管肺神经内分泌肿瘤研究的进展 [复制链接]

一生佳导语

　　神经内分泌细胞肿瘤是指包括一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。它们都具有许多共同的特征，包括有确定的病理学特点、能分泌生物活性肽、表达神经内分泌标志物如神经元特异性烯化醇和嗜铬粒蛋白A等。本文对支气管肺神经内分泌癌（BP-NET）的诊断和治疗进展进行简要概述，小细胞肺癌在此不做主要表述。

临床表现

　　类癌常发生于40～50岁之间，无性别差异，与吸烟关系不明确。几乎一半的类癌在诊断时是无症状的，中央型多见，典型的临床症状通常表现为呼吸困难、咳血、咳嗽和气道阻塞症状。在确诊时，TC患者约5%～15%出现淋巴结转移、3%远处转移，AC患者约有40%～50%出现淋巴结转移、20%有远处转移。两者类癌综合征均罕见，通常发生于肝转移病例，Cushing综合征可能出现。

　　LCNEC发病的中位年龄为60岁，常见于男性，多有吸烟史。外周型常见大约24%无任何症状，胸痛为常见症状，咳血、呼吸困难、咳嗽、发热及体重减轻。异位激素分泌和副癌综合征较为少见。

约有5%的TC、AC可能为家族性神经内分泌肿瘤综合征多发性神经内分泌瘤1型（MEN1）的表现之一，但LCNEC、SCLC无发现伴随MEN1。

病理诊断及分期

　　病理诊断SCLC、AC、TC大部分的诊断可根据形态学诊断，而LCNEC诊断上则考虑借助免疫组化及电镜。在免疫组化诊断中，BP-NET最常用的神经内分泌标志为嗜铬粒蛋白、突触素和CD56(N-CAM)，通常呈弥漫强阳性。目前诊断一般采用WHO肺肿瘤分类，根据核分裂像数和是否存在坏死区分TC和AC，TC核分裂像＜2个/10HPF且无坏死，AC核分裂像2～10个/10HPF。因大多数肺癌是通过活检的小标本诊断的，而小标本可能没有足够的肿瘤细胞来计数，同时评估肿瘤的生长方式也困难，因此，在诊断的重复性上，是有一定困难的，特别是AC和LCNEC。

　　分期既往类癌、LCNEC无单独的分期系统，一直采用TNM分期，近期IASLC、SEER两大数据库的数据分析提示TNM分期能很好提示类癌的预后。影像学诊断方面，约80%低-中级别BP-NET表达生长抑素受体，生长抑素受体显像（铟标记的奥曲肽扫描）有较好的灵敏度和特异性；18F-FDG-PET对BP-NET的诊断敏感度差异很大，可能与肿瘤分级有关，高级别敏感度高，低级别敏感度差；68Ga-DOTATOCPET在低级别BP-NET诊断价值明显优于PET/CT。

类癌治疗

　　手术：是类癌的主要治疗手段，纵膈淋巴结清扫在TC的治疗中意义不明，但若手术过程中条件允许应尽可能进行淋巴结采样以明确分期。由于AC淋巴结转移率较高，应考虑给予根治性切除，淋巴结清扫对于淋巴结阳性的AC非常必要。

　　化疗：术后辅助化疗常常被使用于那些淋巴结侵犯的病例，但目前均缺乏高级证据，联合化疗一般是以铂类或以链唑霉素为基础的，但目前随机对照临床试验数据较少。

　　靶向治疗：在肺神经内分泌肿瘤中未被很好的评估，因为研究所涉及的病例均有限。舒尼替尼在虽在胰腺内分泌瘤当中取得了一定疗效，但在支气管肺神经内分泌肿瘤中疗效未证实。另外，一项全基因组测序研究表明：肺类癌基因谱明显区别于SCLC、LCENC，RB1、P53突变罕见，且染色体重塑相关基因突变成为高频事件，这一研究将成为类癌靶向治疗的新起点。