中科白癜风公益惠民活动 http://www.xftobacco.com/近期《Lancet》杂志发表了一篇《泊沙康唑vs伏立康唑初始治疗侵袭性曲霉菌病：一项3期，随机，对照，非劣效性研究》（Lancet.Feb6;():-.doi:10./S-(21)-1.）该研究历时7年，纳入了名患者，评估了泊沙康唑和伏立康唑两组的第42天全因病死率。伏立康唑是木秀于林风必摧之，年后每个新上市的抗真菌药物几乎都做过与伏立康唑的非劣效性研究，但是该项研究的内容未必适合国情，因为纳入研究的有泊沙康唑注射剂，但国内没有针剂，而且泊沙康唑口服生物利用度不高，这是值得我们警醒的地方避免简单粗暴的拿来主义。纵观全文，该研究设计中仍有非常多值得学习和思考的地方，笔者阅读全文及Supplementaryappedix后评述如下，由于水平有限难免有难免有不当或错误之处，如有发现敬请批评指正！
从题目中我们就可以得到该项研究是一项3期临床试验，采用随机、对照、非劣效性的研究设计原理。为什么要采用这样的研究设计原理呢？其实是跟研究目的有关的，该研究是由Merck的子公司MerckSharpDohme（MSD）赞助的研究，主要目的是为了评估泊沙康唑vs伏立康唑的非劣效性，让泊沙康唑可以作为侵袭性曲霉菌病的主要治疗方案。非劣效性研究设计的本质是单侧假设检验，可以允许比优效或等效更少的样本量、更小的α（本研究选择了0.而非0.05），更容易得出预期的研究结果。但是，需要注意的是，非劣效性研究可能并不意味着经典治疗和新的治疗都是有效的，可能两者都是无效或有害的。为了规避非劣效性研究的这一缺陷，该项研究采取了经典的处理方法即检索了前期的临床研究来证实经典治疗（伏立康唑方案）的有效性（见下图Evidencebeforethisstudy）。
研究设计中对纳入研究患者均纳入了意向性治疗分析（ITT，Intention-to-treat）中，意向性治疗分析意味着即使入组患者没有接受与分配的一样的治疗，也要基于其被分配的随机分组情况进行比较，该项分析方法利用了随机化控制了混杂因素，是评估效力的首选分析方法。
从年10月25日至年9月10日，共有名患者被纳入到随机分配的研究治疗组中，名患者接受了一剂或多剂研究药物（ITT人群[泊沙康唑，n=；伏立康唑，n=]）（图1）。名患者中有人完成研究，人完成研究治疗，两组间的完成研究和完成研究治疗比例类似（完成研究率：泊沙康唑[n=，64%]vs伏立康唑[n=，62%]；完成研究治疗率：泊沙康唑[n=，48%]vs伏立康唑[n=，49%]），终止研究治疗的患者可以继续保留在研究中，只要患者不撤回知情同意即可，因此终止研究治疗的患者与完成/终止研究无关。
图1研究分组方案在整个研究中，最常见的终止研究原因是死亡（泊沙康唑[n=93，32%]vs伏立康唑[n=96，33%]）。该项研究的主要终点的时间选择在42天，为何会选择42天病死率作为主要终点呢？其实这与另两项IA的临床研究有关，一项是艾沙康唑vs伏立康唑治疗曲霉菌和其他丝状真菌引起的侵袭性真菌病的SECURE研究有关，这项研究于年同样发表于《Lancet》上（图2，Lancet.Feb20;():-9.），另一项是《Cancer》上有关IA治疗后死亡原因随时间变化的临床研究（图3，Cancer.May15;(10):-12.），这两项研究均提示大多数IA引起的死亡发生在治疗开始的前6周（42天），6周可能是很好的判断抗真菌治疗疗效的时间点。6周之后的患者死亡多数是潜在疾病等非IA所致。因此，该项研究讲主要终点选择在42天是基于先前RCT研究的基础之上的（见图4）。图2SECURE研究图3JohnRWingard,etal.有关IA治疗后死亡原因随时间变化的研究图4结局效果
该研究在ITT分析中也同样观察到42天全因病死率泊沙康唑不劣于伏立康唑，在84天时各组全因死亡率也同样相似，证实了前期RCT疗效终点时间选择的合理性。
在该研究中，纳入研究的人口学基线特征类似，中位年龄为57岁（IQR41-66），男性60%，女性40%，白种人67%，亚裔21%，美洲印第安人或阿拉斯加土著人2%，黑人或非裔美洲人1%。其中39%的患者被认为有IA的高风险，包括粒缺（64%）、T-细胞免疫抑制剂治疗（41%）、长期使用皮质固醇激素（32%）和同种异体HSCT（22%）。纳入的研究对象中严重粒缺患者（个粒细胞/mm3）占47%，已确诊有中枢神经系统感染的患者入组情况：泊沙康唑[n=5，2%（5/）]vs伏立康唑[n=8，3%（8/）]
图5人口学基线特征表
入组患者的真菌病原学情况：名入组患者中，有81人分离的曲霉菌无法鉴定到种，名患者从培养标本中检出了曲霉菌，非曲霉菌的侵袭性真菌占17例，除外3株*曲霉复合群外，所有曲霉菌株均为泊沙康唑野生型的表型。真菌药敏的临床PK/PD折点仍然缺少研究，目前仅有流行病学折点供临床治疗时参考。
图6分离菌株鉴定结果
泊沙康唑给药中位持续时间为67天，伏立康唑的中位持续给药时间为64天。有56%~60%的入组患者使用静脉注射泊沙康唑（/，56%）vs静脉使用伏立康唑（/，60%），该项研究中的静脉给药持续时间差异较大（1-81天）。ITT人群中，两组首次静脉给药（转换为口服或终止或完成研究治疗之前）的中位时间为9天。这一点就是该研究比较有趣的地方了，国外有泊沙康唑的注射剂型，但国内仍然未上市。泊沙康唑混悬液的口服生物利用度只有54%，但同样是口服剂型的伏立康唑生物利用度却高达96%（Thesanfordguidetoantimicrobialtherapy，48th，pp97）。基于药物可及性原因，并不推荐国内盲目套用此项非劣效性研究在临床治疗侵袭性曲霉菌病时选用泊沙康唑混悬液，除非能够从正规渠道获取泊沙康唑注射剂型。
从主要结局指标看，ITT人群中研究药物首次给药直至第42天的全因死亡率泊沙康唑（n=44，15%）vs伏立康唑（n=59，21%）已经达到了非劣效性的验证目的，在ITT群体中首次给药直至第84天的全因死亡率泊沙康唑（n=81，28%）vs伏立康唑（n=88，31%）。研究终点42天时，FAS人群（已确诊或疑诊的患者）的全因死亡率泊沙康唑（31/，19%），伏立康唑（32/，19%）。该研究也能看出泊沙康唑对于高危人群的预防效果是非劣于伏立康唑的，但是对于FAS人群的治疗两者效果差异并不大。
图7Kaplan-Meier图
（直至第天的累积全因死亡率，A图ITT人群，B完整分析人群[ITT伴确诊或疑诊IA的患者]，ITT人群包括接接受一剂或多剂研究药物的所有随机分配的研究对象）
高龄（中位年龄57岁）、肺外感染和粒缺患者的总体病死率较高，但泊沙康唑和伏立康唑组之间并无太大差异。在ITT人群中，四个亚组的全因死亡率较低（图8）。图8ITT人群中按亚组分类的42天全因死亡率分析对于次要终点，泊沙康唑和伏立康唑在FAS人群中的总体临床反应相似，第6周时，45%接受泊沙康唑和46%接受伏立康唑治疗的患者治疗有效，第12周时，42%接受泊沙康唑和46%接受伏立康唑治疗的患者治疗有效。这也是个非常有意思的数据，意味着可能在第6周的主要终点完成后，有部分使用泊沙康唑的患者发生了突破性感染，但对照组的伏立康唑则没有观察到治疗成功率的下降（图4）。几乎所有的受试者都出现了一种或多种不良事件（泊沙康唑[n=，98%]vs伏立康唑[n=，98%]）（图9）。泊沙康唑组报告的最常见不良事件（发生率3%）为ALT或AST升高，恶心，低钾血症和呕吐。伏立康唑组报告的最常见不良事件为ALT或AST升高，碱性磷酸酯酶升高，幻觉，γ-谷氨酰转移酶肽酶升高，恶心和视力模糊（图10）。泊沙康唑组有93名患者（32%）vs伏立康唑组有名患者（36%）因治疗相关不良事件而终止研究药物的治疗。图9ITT人群中的不良事件图10ITT人群中治疗相关不良事件图11ITT人群中1级不良事件发生分类总体来看，泊沙康唑的不良事件要比伏立康唑少（泊沙康唑[n=86，30%]vs伏立康唑[n=，40%])。泊沙康唑组有6%（16/）患者发生严重不良事件，伏立康唑严重不良事件的发生为7%（20/），在严重不良事件发生率上并未见到太大的差异。但伏立康唑组在研究中发生了3名患者死亡事件可能与治疗相关（图12）。
图12伏立康唑组3例死亡病例的病例描述
该研究还有一些值得我们思考之处，比如伏立康唑当使用口服片剂时，首剂采用的是mg的给药方案，尽管我们能够理解在非劣效性研究的设计时应当考虑伏立康唑与泊沙康唑的剂量相似，但治疗药物暴露的等效假设是否经得起验证仍然存疑，是否采用说明书规定的mg首剂方案更为妥当？药物首剂暴露的差异性是否会给临床研究带来偏倚我们仍然存在疑惑。次要结局的判断是依靠“背靠背”的专家评估，有肺部病灶的IA患者疗效对比初次CT结果较好判断，但是还有20%左右的肺外曲霉感染，就治疗疗效的评估并无肺部CT评估那样达成共识，在Protocol文件中也没有进行详细描述，这或许是该项研究的瑕疵之一。此外，由于该项研究为盲法研究，无法同时进行TDM主动监测来降低伏立康唑的不良反应、提高伏立康唑疗效，真实世界中我们多对伏立康唑采取TDM监测下调整给药，或许会导致真实世界的研究伏立康唑组的ADEs发生率较RCT研究低的可能存在，我们需要重视抗真菌药物治疗中的TDM监测。
总之，该研究给了我们很好一个非劣效性研究设计的范例，研究得出的结论值得我们深入思考，但是不能直接套用，抗真菌药物的地区可及性差异极大，我们应当理性看待非劣效性研究的结果，无论是在资源丰富还是资源有限的情况下合理使用抗真菌药物。
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浙医二院长兴院区药学部
