作者
王建平，徐铭辰
（医院药剂科，江苏连云港）
来源
中国处方药第17卷第9期65-66
摘要
侵袭性肺曲霉病（invasivepulmonaryaspergillosis，IPA）是指曲霉菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病，是目前临床上侵袭性肺部真菌感染（IPM）最常见的类型。IPA见于慢性消耗性疾病、免疫功能降低、菌群失调的患者中。伏立康唑（voriconazole）为广谱三唑类抗真菌药物，卡泊芬净（Caspofungin）为棘白菌素类抗真菌药物，两药均为多部指南推荐用于单独治疗IPA的有效抗真菌药物。本文介绍一例伏立康唑联合卡泊芬净治疗无高危因素的IPA患者的病例，分析两药联合应用的临床指征以及治疗过程中的药学监护点，以期为临床合理用药提供参考。
关键词
侵袭性肺曲霉病；伏立康唑；卡泊芬净；联合
1.病史概要1.1基本信息
患者男性，62岁，因“发热6天”于年5月28日入院。患者6d前受凉后出现发热，体温波动在38～39.5℃，热型不规则，3d前出现咳嗽，咳少量白粘痰，伴咽痛、声音嘶哑、气喘，活动后气喘加重，至我院急诊就诊，先后静滴“热*宁、地塞米松、左氧氟沙星、头孢唑肟”治疗，病情无缓解，仍反复发热，现为进一步治疗收入呼吸内科。
1.2检查信息格检查
:39.2℃(腋温),P
2次/分,R:24次/分,BP:/90mmHg;查体:口唇无发绀,气管居中,胸廓对称,无胸膜摩擦感,双肺呼吸音低,可闻及少许湿啰音及哮鸣音,心率82次/分,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音,腹部(-)?辅助检查(.5.28,本院):①血常规:白细胞13.34×/L,中性粒细胞百分比91.9%,红细胞4.2×/L,血红蛋白g/L,血小板×/L?②全胸片:心肺未见异常?1.3临床诊断：肺部感染1.4治疗过程及病情转归第1天(5.28):患者入院后完善相关辅助检查,给予哌拉西林舒巴坦钠4.5gq12h联合左氧氟沙星0.4gqd经验性抗感染治疗,辅以氨溴索止咳化痰?甲泼尼龙平喘治疗?临床药师参与患者治疗团队,为患者制定药学监护计划?第2天(5.29):患者体温39.2℃,咳*白粘痰,不易咳出,查体:双肺呼吸音低,可闻及少许湿啰音及哮鸣音?辅助检查:血常规示白细胞16.72×/L,中性粒细胞百分比91.1%;合格痰标本涂片:少量革兰阴性杆菌;痰真菌涂片:未查见真菌孢子及菌丝;胸部CT:两肺感染?调整抗感染药物治疗方案为:比阿培南0.3gq8h联合左氧氟沙星0.5gd,临床药师建议进一步完善病原学检查?第4天(5.31):患者体温38.4℃,咳中等量*白粘痰,肺部体征无明显好转?辅助检查:血常规示白细胞20.72×/L,中性粒细胞百分比88.0%;C-反应蛋白.00mg/L;G试验.3pg/ml?合格痰标本涂片:少量革兰阳性球菌;痰真菌涂片:查见真菌孢子及菌丝;痰培养:曲霉菌生长?调整抗感染药物治疗方案为:伏立康唑mgq12h联合亚胺培南西司他丁钠1gq8h,临床药师建议监测患者症状体征及肝功能?皮疹?视觉障碍等药物不良反应?第7天(6.03):患者体温波动在37.5~38.4℃,咳中等量*白粘痰,痰真菌涂片:见真菌孢子及菌丝;痰真菌培养:曲霉菌生长?临床药师建议继续足疗程抗感染治疗并监测患者症状体征及药物不良反应?第9天(6.05):患者体温38.4℃,咳中等量*白粘痰,症状及体征未见明显改善,临床药师建议继续完善病原学检查?第12天(6.08):患者体温38.2℃,咳痰症状改善不明显?行气管镜检查:气管黏膜充血,右中叶管腔内可见粘稠白色分泌物,难以清除,予以灌洗?余各段气管腔内可见少许白色粘稠分泌物?左上叶固定段管腔内可见大量坏死样物质,附着于管壁难以清除?临床药师建议抗感染药物治疗方案调整:加用卡泊芬净抗真菌治疗,首剂70mg,维持剂量50mgqd?第14天(6.10):患者近两日未再发热,咳中等量*白粘痰,复查血常规:白细胞15.84×/L,中性粒细胞75.8%;G试验pg/ml;肝功能:总胆红素11.3umol/L,间接胆红素8.90μmol/L,白蛋白62.5g/L,谷丙转氨酶98U/L,谷草转氨酶46U/L?临床药师建议监测患者肝功能并给予异甘草酸镁每日1次,1次0.1g改善肝功能异常?第19天(6.15):患者体温正常,咳痰症状好转,肺部体征亦好转?复查胸部CT:肺部感染较前吸收,肝功能:总胆红素11.3μmol/L,间接胆红素8.90μmol/L,白蛋白62.5g/L,谷丙转氨酶18U/L,谷草转氨酶20U/L?第30天(6.26):患者病情明显好转,复查血常规:白细胞11.6×/L,中性粒细胞百分比76.1%;G试验24pg/ml;肝功能:总胆红素11.3μmol/L,间接胆红素8.90umol/L,白蛋白62.5g/L,谷丙转氨酶16U/L,谷草转氨酶20U/L;复查气管镜:左上叶见少许脓性分泌物,其余未见异常?予以出院,继续口服伏立康唑片mgbid3个月,左氧氟沙星片0.5gqdpo1周?2.分析与讨论2.1伏立康唑联合卡泊芬净治疗IPA的指征患者D4合格痰标本查见曲霉菌生长,依据《美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》(版)伏立康唑为IPA首选治疗药物[1]?结合患者病情与辅助检查结果,该患者伏立康唑静脉滴注疗效不佳,卡泊芬净是第一个获准用于治疗IFI的棘白菌素类药物,作用于曲霉菌属细胞壁,可特异性破坏真菌细胞壁完整性,人类细胞没有细胞壁结构,因而卡泊芬净对人体的*性较低,对大多数临床分离曲霉属有快速抑菌作用[2]?美国感染病协会(IDSA)将其推荐用于两性霉素B及唑类药物耐药或不能耐受的侵袭性曲霉感染的二线治疗?联合伏立康唑具有广谱抗曲霉菌的作用,且多项体内外实验证实卡泊芬净联合伏立康唑能增强对曲霉菌属的抗菌作用[3]?将1~4年卡泊芬净和伏立康唑联合治疗的曲霉感染患者与~0年接受伏立康唑治疗的曲霉感染患者病死率作统计回顾发现前组病死率明显降低,并回顾性分析年1月~年1月收治的80例继发IFI患者的临床资料,与单独静脉滴注伊曲康唑注射液相比,伏立康唑联合卡泊芬净的病情改善程度较高且只有1例皮疹的ADR反应[4]?同时国外的另一项研究发现,多烯类或三唑类药物与棘白菌素联合用药可发挥药物协同或加强作用?因此选用卡泊芬净联合伏立康唑进行挽救性治疗?该患者1周后复查胸部CT,肺部感染较前明显吸收?2周后复查气管镜,也较前好转?该患者经验性给予伏立康唑静脉滴注疗效不佳后,棘白菌素类常作为一线药物治疗失败后的挽救性治疗(单用或联合用药)[1],棘白菌素类抗真菌药物通过抑制真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖合成,破坏细胞壁的完整结构,使细胞内外渗透压失衡,对曲霉有抑菌作用[5],与伏立康唑的作用靶点不同,也是近期IPA治疗中主张联合用药的原因[6]?2.2药学监护与治疗建议D1-D3:每天监测患者的咳嗽?咳痰及肺部干湿啰音情况,监测哌拉西林舒巴坦?左氧氟沙星?氨溴索注射液?甲泼尼龙?比阿培南相关的变态反应?胃肠道反应?神经系统反应?出血反应?光*性等ADR反应?监测生命体征:监测患者体温,血压等生命体征?监护患者用药依从性,左氧氟沙星有光*性,勿到阳光强烈的地方长时间暴晒?D4:患者病情加重,辅助检查示合格痰标本少量阳性球菌,痰培养:曲霉菌生长?侵袭性曲霉菌属的早期适当治疗对于控制疾病和改善生存具有重要意义,监测伏立康唑与亚胺培南西司他丁钠的疗效与相关的变态反应?胃肠道反应?肝功能?视觉障碍等ADR反应?监测生命体征:监测患者体温,血压等生命体征?监护患者用药依从性,患者高热,嘱患者多饮水?D12:患者病情改善不明显,仍有发热?咳*脓痰的症状,现已予伏立康唑mgq12h联合亚胺培南西司他丁钠1gq8h治疗7天,行气管镜检查示右中叶管腔内可见粘稠白色分泌物,难以清除,考虑真菌感染控制不佳,临床药师对患者病情和用药情况进行综合评估,建议调整抗真菌药物,加用卡泊芬净抗真菌治疗,首剂70mg,维持剂量50mgqd,临床医师认同?伏立康唑与卡泊芬净联合转氨酶升高及皮疹的ADR反应风险升高,建议监测伏立康唑与卡泊芬净联合的疗效与皮疹?转氨酶升高?视觉障碍?心动过速?静脉炎等ADR反应?监测生命体征:监测患者体温,血压等生命体征?监护患者用药依从性?D14:患者病情好转,近两日未再发热,白细胞下降,但肝功能检查示患者急性肝损伤,考虑为伏立康唑联合卡泊芬净引起的药物不良反应?临床药师在观察与分析该患者病情变化及辅助检查结果后,考虑为药物引起的不良反应,及时与主治医师沟通,给予异甘草酸镁每日1次,一次0.1g改善肝功能异常?监测伏立康唑与卡泊芬净联合的疗效与转氨酶升高?假性醛固酮症等ADR反应?监测生命体征:监测患者体温,血压等生命体征?监护患者用药依从性?D19:患者体温正常,病情稳定好转?复查胸部CT示肺部感染较前明显吸收,伏立康唑联合卡泊芬净抗感染治疗有效?肝功能检查示转氨酶下降,异甘草酸镁保肝治疗有效?监护患者用药依从性?D30:患者病情明显好转,予以出院?继续口服伏立康唑片mgbid3个月,左氧氟沙星片0.5gqdpo1周后停药,复查?3.小结曲霉菌为条件致病菌,患者免疫功能正常,其主要感染途径为呼吸道,在未确诊之前,可考虑经验性治疗,药物的选择应综合考虑可能的感染部位?病原真菌及药物的广谱?有效?安全性和效价比等因素,卡泊芬净联合伏立康唑安全有效,但治疗费用昂贵,患者往往因负担不起费用而中途停止治疗,而卡泊芬净联合伏立康唑静脉注射后改伏立康唑口服序贯治疗安全性好,不良反应少,降低患者长期使用卡泊芬净的费用,缩短总住院时间?在临床治疗过程中,临床药师也应深入临床,掌握患者病情?监测指标以及治疗方案,加强基础疾病监护,除了及时观察?分析病情变化,还密切
